黃泉，季美華，張瑾，胡彩華，陶健，陳進(jìn)，馬海佳

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，江蘇南通226001)

利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤療效觀察

黃泉，季美華，張瑾，胡彩華，陶健，陳進(jìn)，馬海佳

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科，江蘇南通226001)

目的觀察利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療對B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療效果，并探討利妥昔單抗治療對患者免疫功能的影響。方法62例初治CD20陽性的B細(xì)胞NHL患者，隨機(jī)分為RCHOP組(29例)和CHOP組(33例)，分別采用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案和單用CHOP方案化療。結(jié)果RCHOP組緩解率為55.2%，總有效率為82.8%，CHOP組緩解率為39.4%，總有效率為57.6%。RCHOP組患者化療后大多數(shù)出現(xiàn)免疫球蛋白水平的明顯下降，感染率為44.8%，CHOP組患者化療后免疫球蛋白水平無明顯下降，感染率僅為15.2%。結(jié)論利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案的效果明顯優(yōu)于單用CHOP方案，但利妥昔單抗治療可致機(jī)體淋巴細(xì)胞減少，影響免疫球蛋白的生成，增加患者機(jī)會(huì)性感染的可能。

利妥昔單抗；非霍奇金淋巴瘤；免疫功能；感染

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一種常見的惡性腫瘤，根據(jù)其細(xì)胞來源分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型和NK細(xì)胞型，成人B細(xì)胞NHL占85%，其中90%以上的B細(xì)胞NHL有CD20抗原的表達(dá)。目前以CHOP方案為主的常規(guī)性化療仍是治療B細(xì)胞NHL的標(biāo)準(zhǔn)方案，但長期緩解率不到50%[1]。利妥昔單抗(Rituxmiab)是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，它能特異性地與CD20抗原結(jié)合殺傷腫瘤細(xì)胞。臨床試驗(yàn)證明，利妥昔單抗聯(lián)合化療有效率可達(dá)90%以上，且患者總生存期明顯延長，可以顯著提高B細(xì)胞NHL的療效。本文旨在觀察利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療對B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療效果，并探討利妥昔單抗治療對患者免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料62例B細(xì)胞NHL患者均為2008年7月至2012年6月在我院確診的初治病例，其中男性39例，女性23例，年齡40～78歲，中位年齡55歲。所有病例均經(jīng)病理確診為B細(xì)胞NHL，免疫標(biāo)志CD20陽性，入院時(shí)免疫球蛋白水平檢查結(jié)果正常。62例患者隨機(jī)分為RCHOP組和CHOP組，分別采用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案和單用CHOP方案化療。其中，RCHOP組29例，分別為：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤19例，濾泡淋巴瘤6例，套細(xì)胞淋巴瘤4例。CHOP組33例，分別為：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤22例，濾泡淋巴瘤8例，套細(xì)胞淋巴瘤3例。兩組患者的一般情況相近，具有可比性(P＞0.05)，見表1。

表162 例患者的一般情況比較(例)

1.2 方法RCHOP組29例，方案如下：利妥昔單抗375 mg/m2d1，環(huán)磷酰胺750 mg/m2d2，多柔比星50 mg/m2或表柔比星90 mg/m2d2，長春新堿1.4 mg/m2d2，潑尼松100 mg d2～d6；CHOP組33例，除不用利妥昔單抗外，其他藥物劑量和用法同RCHOP組。如果治療過程中患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，則給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療?；?1 d為一個(gè)療程，治療6個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。所有病例治療前后均做淺表淋巴結(jié)B超、胸腹部CT、血常規(guī)、乳酸脫氫酶、β2微球蛋白及免疫球蛋白檢查。

1.3 療效和不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)按照非霍奇金淋巴瘤國際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：完全緩解(CR)：無可觸及的淋巴結(jié)或活檢或細(xì)針穿刺陰性，CT掃描可見的淋巴結(jié)直徑≤1 cm，骨髓形態(tài)學(xué)或組織學(xué)檢查正常，至少穩(wěn)定28 d；部分緩解(PR)：全部可測的病灶較原先縮小50%以上；穩(wěn)定(SD)：病灶的增大不超過25%以上或縮小不超過50%以上；進(jìn)展(PD)：全部可測病灶較原先增大25%以上，或出現(xiàn)新的病灶。不良反應(yīng)則按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 免疫球蛋白水平判定標(biāo)準(zhǔn)各亞型免疫球蛋白正常值：IgG：8～16 g/L；IgM：0.8～2.4 g/L；IgA：0.8～2.7 g/L。兩組患者化療前均測定各亞型免疫球蛋白水平，并以此數(shù)值為基線值。記錄患者各次化療后一周的各亞型免疫球蛋白水平，當(dāng)6個(gè)療程結(jié)束時(shí)，再次檢測患者各亞型免疫球蛋白的數(shù)值，以比基線值低25%為標(biāo)準(zhǔn)觀察治療后患者血清免疫球蛋白水平的變化。

1.5 感染的監(jiān)測及治療對治療過程中出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣急及腹瀉等癥狀的患者，進(jìn)行以下一項(xiàng)或多項(xiàng)檢查(血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、大便培養(yǎng)、X線胸片、胸部CT、血?dú)夥治龅?。醫(yī)師根據(jù)血液科感染的特點(diǎn)選擇合適的抗生素治療，并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較RCHOP組患者共完成182周期化療，平均5～8周期，中位周期數(shù)為6周期；CHOP組患者共完成195周期化療，平均4～8周期，中位周期數(shù)為6周期。兩組總有效率(CR+PR)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.61，P＜0.05)，RCHOP方案的療效優(yōu)于單用CHOP方案，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 不良反應(yīng)RCHOP組患者利妥昔單抗使用前均予靜推地塞米松、肌注異丙嗪、口服對乙酰氨基酚，其中8例患者初次治療時(shí)出現(xiàn)疲乏、流感樣癥狀，1例患者多次使用均出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血壓下降，予暫停后減慢利妥昔單抗輸液速度、吸氧、抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。RCHOP組患者治療后中性粒細(xì)胞減少26例、血小板減少24例、惡心嘔吐17例、脫發(fā)22例、肝功能損害6例。CHOP組患者治療后中性粒細(xì)胞減少28例、血小板減少25例、惡心嘔吐20例、脫發(fā)26例、肝功能損害9例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組均無治療相關(guān)死亡病例。

2.3 免疫球蛋白水平RCHOP組大部分患者在初次化療后即出現(xiàn)了免疫球蛋白水平的下降，IgG、IgM和IgA三種亞型均有下降，隨著化療過程的進(jìn)行，患者免疫球蛋白的水平出現(xiàn)了進(jìn)一步的下降，且以IgM的下降幅度最為明顯。在6個(gè)療程結(jié)束后，患者的免疫球蛋白水平降到了最低點(diǎn)。此時(shí)，患者的各亞型免疫球蛋白水平與各亞型免疫球蛋白基線值相比，IgG下降超過基線值25%的患者占79.3% (23/29)，IgM下降超過基線值25%的患者占82.8% (24/29)，IgA下降超過基線值25%的患者占72.4% (21/29)。CHOP組33例患者，治療過程中免疫球蛋白水平下降幅度不大(見圖1～圖3)。在6個(gè)療程結(jié)束后，患者各亞型免疫球蛋白水平雖也有下降，但其程度并不明顯。

圖1 化療過程中兩組患者平均IgG水平的變化

圖2 化療過程中兩組患者平均IgM水平的變化

圖3 化療過程中兩組患者平均IgA水平的變化

2.4 治療相關(guān)性感染29例接受RCHOP方案的患者化療過程中，13例出現(xiàn)了感染，其中呼吸道感染7例，腸道感染1例，皮膚帶狀皰疹2例，不明原因發(fā)熱3例，感染率為44.8%。其中1例患者在第6個(gè)RCHOP療程后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣促，肺部影像學(xué)示毛玻璃樣改變，血?dú)夥治鍪镜脱跹Y存在，痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)細(xì)菌學(xué)檢查陰性，呼吸科會(huì)診考慮間質(zhì)性肺炎，后予糖皮質(zhì)激素沖擊及抗感染治療，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)得到明顯改善。33例接受CHOP化療的患者，化療過程中伴發(fā)感染僅為5例，均為呼吸道感染，感染率為15.2%。兩組之間的感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，經(jīng)積極抗感染治療后兩組的感染均得到控制。RCHOP組中發(fā)生感染的13例患者，感染發(fā)生時(shí)同時(shí)伴有低免疫球蛋白血癥(IgG、IgM和IgA其中一項(xiàng)下降超過基線值25%)者10例，全部13例患者在療程結(jié)束時(shí)都出現(xiàn)了低免疫球蛋白血癥；未發(fā)生感染的16例患者中，療程結(jié)束時(shí)低免疫球蛋白血癥為11例。CHOP組發(fā)生感染的5例患者中，感染發(fā)生時(shí)都不伴有低免疫球蛋白血癥，療程結(jié)束時(shí)亦未出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥；未發(fā)生感染的28例患者中，療程結(jié)束時(shí)出現(xiàn)低免疫球蛋白血癥的僅為3例。

3 討論

CD20抗原是37 kd非糖基化的Ⅲ型跨膜蛋白，其功能與細(xì)胞周期進(jìn)展及細(xì)胞生長分化有關(guān)，表達(dá)在前B淋巴細(xì)胞的晚期和成熟B淋巴細(xì)胞，在造血干祖細(xì)胞和其他正常組織中無CD20抗原的表達(dá)。CD20抗原在腫瘤細(xì)胞表達(dá)穩(wěn)定，與抗CD20抗體結(jié)合后不發(fā)生修飾、內(nèi)化和脫落[2]。因此CD20抗原是免疫治療B細(xì)胞NHL的理想靶點(diǎn)。利妥昔單抗是通過基因工程研制的人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，由鼠抗CD20單克隆抗體的Fab可變區(qū)和人IgG的Fc恒定區(qū)構(gòu)成。進(jìn)入人體后能特異性地與B淋巴細(xì)胞上CD20抗原結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、直接抑制腫瘤細(xì)胞生長或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以及增加阿霉素對部分耐藥或多藥耐藥陽性腫瘤細(xì)胞的殺傷作用等途徑，產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道，單用利妥昔單抗治療侵襲性淋巴瘤有效率為50%左右，聯(lián)合CHOP方案有效率可提高到95%，對化療耐藥的復(fù)發(fā)、難治B細(xì)胞NHL也有較高的有效率[3]。本研究采用隨機(jī)對照的方法，結(jié)果顯示RCHOP方案的總有效率為82.8%，CHOP方案的總有效率為57.6%，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案的效果明顯優(yōu)于單用CHOP方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

利妥昔單抗常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、惡心等流感樣癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)蕁麻疹、氣管痙攣、呼吸困難、喉頭水腫、過敏性休克等過敏反應(yīng)。不良反應(yīng)多數(shù)出現(xiàn)在靜脈滴射后數(shù)小時(shí)內(nèi)，尤其是第1次用藥后，與藥物滴射速度相關(guān)。減慢滴射速度、用藥前給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥及非甾體消炎藥等能有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生。大量的臨床研究表明，利妥昔單抗不加重化療藥物的副作用[4]，但治療過程中患者可出現(xiàn)免疫力的下降，易合并感染[5]，Cornely等[6]報(bào)道使用利妥昔單抗或阿來組單抗治療的992例淋巴瘤患者中，299例(30.1%)出現(xiàn)了機(jī)會(huì)性感染，其中100例體內(nèi)潛伏病毒激活，44例細(xì)菌感染，26例真菌感染，11例寄生蟲感染，9例病毒感染，109例病原體不明。本研究中，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案組29例患者，13例在治療過程中出現(xiàn)了感染，感染率為44.8%，其中1例診斷為間質(zhì)性肺炎。單用CHOP方案化療的33例患者中，治療過程中伴發(fā)感染的僅為5例，感染率為15.2%，無間質(zhì)性肺炎病例出現(xiàn)。兩組之間的感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但經(jīng)積極抗感染治療后兩組的感染均得到控制。

本研究中，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案組患者多數(shù)在化療后出現(xiàn)了免疫球蛋白水平的下降，隨著化療的繼續(xù)，免疫球蛋白水平出現(xiàn)進(jìn)一步的下降。在全部6個(gè)療程結(jié)束后，大多數(shù)患者免疫球蛋白IgG、IgM、IgA下降至基線的25%以下。而單獨(dú)使用CHOP方案化療6個(gè)療程結(jié)束后患者免疫球蛋白水平無明顯下降。文獻(xiàn)報(bào)道，長期的利妥昔單抗治療可致患者免疫球蛋白水平下降[7-8]。利妥昔單抗進(jìn)入人體后，通過補(bǔ)體介導(dǎo)的抗體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)使B淋巴細(xì)胞溶解，患者體內(nèi)前B淋巴細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速下降，抗體產(chǎn)生細(xì)胞同時(shí)明顯減少，抗原刺激后初始抗體的產(chǎn)生和特異性的記憶抗體的產(chǎn)生均減少。免疫球蛋白水平的下降可致患者感染機(jī)會(huì)增加，當(dāng)?shù)兔庖咔虻鞍籽Y持續(xù)時(shí)間較長時(shí)，呼吸道感染是最常見的感染類型。IgG水平的下降較IgM、IgA水平的下降更易出現(xiàn)感染，尤其是IgG水平低于1 g/L時(shí)，此時(shí)可靜脈注射人免疫球蛋白使患者IgG水平高于5 g/L以減少感染風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療CD20陽性的B細(xì)胞NHL療效顯著，利妥昔單抗是一種優(yōu)秀的靶向藥物。但在臨床實(shí)踐過程中，應(yīng)注意到利妥昔單抗對機(jī)體免疫的抑制作用：利妥昔單抗可致機(jī)體淋巴細(xì)胞減少，影響免疫球蛋白的生成，增加患者機(jī)會(huì)性感染的可能；抑制病原特異性抗體的產(chǎn)生，乙肝及丙肝病原攜帶者治療過程中易發(fā)生暴發(fā)性病毒性肝炎[9-10]。因此，治療過程需實(shí)時(shí)監(jiān)測患者免疫功能，發(fā)現(xiàn)免疫低下者及時(shí)行輸注人免疫球蛋白等免疫調(diào)節(jié)治療。

[1]侯思遠(yuǎn),楊威.我國美羅華聯(lián)合CHOP方案化療對非霍奇金淋巴瘤療效的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué),2011,14(4C): 1331-1333.

[2]Murawski N,Pfreundschuh M.New drugs for aggressive B-cell and T-cell lymphomas[J].Lancet Oncol,2010,11(11):1074-1085.

[3]林友.CHOP-R方案聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤六例療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2010,21(10):55-56.

[4]Vose JM,Link BK,Grossbard ML,et al.PhaseⅡstudy of rituximab in combination with chop chemotherapy in patients with previously untreated,aggressive non-hodgkin's lymphoma[J].J Clin Oncol,2001,19(2):389-397.

[5]Aksoy S,Dizdar O,Hayran M,et al.Infectious complications of rituximab in patients with lymphoma during maintenance therapy:a systematic review and meta-analysis[J].Leuk Lymphoma,2009,50 (3):357-365.

[6]Cornely OA,Heidecke CN,Karthaus M.Opportunistic infections (OI)following monoclonal antibody treatment Proceedings of the ASCO Annual Meeting 2005[J].J Clin Oncol,2005,23(16): 2562.

[7]Nishio M,Fujimoto K,Yamamoto S,et al.Hypogammaglobulinemia with a selective delayed recovery in memory B cells and an impaired isotype expression after rituximab administration as an adjuvant to autologous stem cell transplantation for non-hodgkin lymphoma[J].Eur J Haematol,2006,77(3):226-232.

[8]Cooper N,Davies EG,Thrasher AJ.Repeated courses of rituximab for autoimmune cytopenias may precipitate profound hypogammaglobulinaemia requiring replacement intravenous immunoglobulin [J].Br J Haematol,2009,146(1):120-122.

[9]Fukushima N,Mizuta T,Tanaka M,et al.Retrospective and prospective studies of hepatitis B virus reactivationin malignant lymphoma with occult HBV carrier[J].Ann Oncol,2009,20(12): 2013-2017.

[10]Aksoy S,Abali H,Kilickap S,et al.Accelerated hepatitis C virus replication with rituximab treatment in a non-hodgkin's lymphoma patient[J].Clin Lab Haematol,2006,28(3):211-214.

Effect of rituximab combined with CHOP chemotherapy on B cell non-hodgkin's lymphoma.

HUANG Quan,JI Mei-hua,ZHANG Jin,HU Cai-hua,TAO Jian,CHEN Jin,MA Hai-jia.Department of Hematology,the Second Affiliated Hospital of Nangtong University,Nantong 226001,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo observe the effect of rituximab combined with CHOP chemotherapy on B cell non-hodgkin's lymphoma,and discuss its influence to patient's immune function.MethodsSixty-two newly diagnosed patients with CD20positive B cell NHL were randomly divided into two groups:RCHOP group(n=29,treated with rituximab combined with CHOP chemotherapy),CHOP group(n=33,treated with CHOP regimen only).ResultsThe complete remission(CR)rate and total response rate in RCHOP group were 55.2%and 82.8%,and the corresponding rates in CHOP group were 39.4%and 57.6%.The average immunoglobulin level of RCHOP group decreased significantly after chemotherapy,and the infection rate was 44.8%.The average immunoglobulin level of CHOP group showed no significant decrease after chemotherapy,and the infection rate was 15.2%.ConclusionCompared with CHOP chemotherapy,rituximab combined with CHOP chemotherapy showes higher therapeutic effects,but it could decrease the patient's lymphocytes,affect the production of immunoglobulin,and increase patient's opportunistic infections probability.

Rituximab;Non-hodgkin's lymphoma;Immunologic function;Infection

R733.4

A

1003—6350（2013）19—2824—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.19.1181

2013-03-12)

季美華。E-mail：zyhjmh@126.com