黃志杰，許正鋸，曾翠萍

（中國(guó)人民解放軍第180醫(yī)院肝病中心，福建 泉州 362000）

自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis，AIH)是一種免疫介導(dǎo)的慢性肝炎，高加索人種的發(fā)病率約為17/10萬[1]，國(guó)內(nèi)發(fā)病率尚未有大規(guī)模的統(tǒng)計(jì)，但就文獻(xiàn)報(bào)道與臨床實(shí)踐來看，國(guó)內(nèi)發(fā)病率比歐美要低很多[1-2]。在我國(guó)，AIH多見于中老年女性，以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、循環(huán)中存在自身抗體、高γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)特征學(xué)改變(界面性肝炎、匯管區(qū)淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和玫瑰花結(jié)樣變)以及對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答為特點(diǎn)[2]。目前的標(biāo)準(zhǔn)療法是潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤[1-8]，但是國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道有15%～20%的患者對(duì)此療法不能耐受或應(yīng)答不完全[1,4-7,9]。而對(duì)此類患者的治療尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)可依[2,3,5-9]。

他克莫司是高度親脂的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與環(huán)孢霉素具有相同的靶點(diǎn)。國(guó)外已有少量報(bào)道提示了它在治療高加索人種AIH患者(包括類固醇抗性AIH患者)時(shí)的療效[10-14]，但國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)研究和報(bào)道。本文旨在通過分析我院使用他克莫司治療類固醇抗性AIH患者的臨床資料，對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2007年1月至2012年12月間12例于我科使用他克莫司治療的類固醇抗性AIH病例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)1999年國(guó)際自身免疫性肝炎組織(IAIHG)制定的指南[15]，所有患者均確診為AIH；(2)均具有潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤的治療史，但應(yīng)用此方案治療至少6個(gè)月后，仍出現(xiàn)2次以上的轉(zhuǎn)氨酶異常升高；(3)均因?yàn)閷?duì)潑尼松不耐受而減少藥物使用量或停藥，導(dǎo)致應(yīng)答不完全。所有患者在使用類固醇治療時(shí)，潑尼松的起始劑量為30 mg/d，4周內(nèi)逐漸減量至10 mg/d時(shí)仍不耐受，隨后根據(jù)臨床和生物化學(xué)反應(yīng)對(duì)劑量作出調(diào)整，在達(dá)到最高耐受劑量或停藥時(shí)出現(xiàn)病情反復(fù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他免疫性疾病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、橋本病、干燥綜合征等)；(2)合并肝硬化失代償；(3)合并病毒性肝炎、藥物性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病等；(4)有除類固醇和硫唑嘌呤以外藥物治療史者；(5)伴有明顯心、肺、腎、內(nèi)分泌及血液系統(tǒng)疾病。

1.4 治療方法 他克莫司的起始劑量為1 mg/d，根據(jù)治療反應(yīng)隨時(shí)調(diào)整劑量，并維持他克莫司的血藥濃度在3.0 ng/ml(±0.5 ng/ml)，上限為5.0 ng/ml。

1.5 觀察項(xiàng)目 所有患者在接受他克莫司治療前均接受肝臟活檢(評(píng)估肝纖維化和肝炎活動(dòng)情況)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)[包括血清轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素(TBil)、免疫球蛋白G(IgG)、白蛋白、肌酐、電解質(zhì)、他克莫司血藥濃度等]。在治療開始后實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目每個(gè)月執(zhí)行1次。在患者出現(xiàn)他克莫司不良反應(yīng)的征兆或癥狀時(shí)，即刻檢測(cè)上述實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目并記錄不良反應(yīng)類型。

1.6 療效判定 (1)緩解：癥狀消失，血清轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素和IgG恢復(fù)正常水平，肝組織學(xué)復(fù)?；蛱幱诜腔顒?dòng)性肝硬化狀態(tài)；(2)應(yīng)答不完全：經(jīng)過2～3年治療，考慮存在治療相關(guān)并發(fā)癥的同時(shí)，臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和肝組織學(xué)亦無或僅輕微改善；(3)治療失?。嚎紤]存在治療相關(guān)并發(fā)癥的同時(shí)，臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和組織學(xué)仍進(jìn)一步惡化；黃疸、腹水或肝性腦病等進(jìn)行性升高[15]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有資料統(tǒng)計(jì)、分析采用SPSS19.0軟件完成，治療前后的計(jì)量資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 12例患者中8例為女性，4例為男性，年齡為44～63歲，平均(55.3±7.6)歲。患者AIH病程1～8年，平均(2.1±1.4)年。在接受他克莫司治療前和隨訪結(jié)束時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果見表1，肝組織病理結(jié)果見圖1、圖2。

圖1 治療前后肝纖維化評(píng)分變化(t=2.369，P＜0.05)

圖2 治療前后肝炎活動(dòng)性的變化(t=4.869，P＜0.01)

表1 治療前后ALT、AST、TBil、IgG的變化(±s)

表1 治療前后ALT、AST、TBil、IgG的變化(±s)

注：a表示治療前后P值均＜0.01。

時(shí)間治療前治療后t值A(chǔ) L T(I U/L)1 7 2.9±4 1.2 6 4.8±2 1.5 7.8 7 3 a A S T(I U/L)1 3 1.8±3 1.3 5 2.1±1 4.2 6.2 6 4 a T B i l(m m o l/L)7 1.2±1 1.4 2 4.3±1 1.3 5.9 4 2 a I g G(m g/d L)1 9 0 1±1 8 6 1 5 9 3±2 9 1 1 0.5 1 0 a

2.2 治療結(jié)果 所有患者的平均治療時(shí)間為(25.1±9.3)個(gè)月，治療或隨訪結(jié)束時(shí)，他克莫司的平均血藥濃度在(3.3±0.2)ng/ml。10例(83.33%)患者達(dá)到臨床緩解；2例(16.67%)患者應(yīng)答不完全，無患者發(fā)生治療失敗。

2.3 不良反應(yīng)及并發(fā)癥 7例患者出現(xiàn)輕度頭痛或腹痛，但通過調(diào)整劑量或其他藥物治療可緩解。1例患者在調(diào)整劑量時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐。1例患者主訴出現(xiàn)脫發(fā)，但由于缺乏治療前后的客觀比對(duì)，未能證實(shí)。

3 討論

自身免疫性肝炎(AIH)患者如果不接受治療，將具有極其嚴(yán)重的自然病程和極高的死亡率[1-2]。類固醇聯(lián)合硫唑嘌呤是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的一線治療方案，雖然成功的治療可以阻止AIH的肝硬化或肝功能失代償?shù)倪M(jìn)程，無需肝移植便能挽救患者的生命，但由于長(zhǎng)期使用類固醇激素，不良反應(yīng)甚多，治愈或緩解病情的代價(jià)是患者生存質(zhì)量的極大下降[1,4]。因此，極有必要選擇副作用更小的藥物替代類固醇，在維持或提高療效的同時(shí)，保障患者的生存質(zhì)量。免疫抑制劑便是類固醇的良好替代品。其研究與應(yīng)用隨著器官移植技術(shù)的成熟與完善，而得到飛速發(fā)展。臨床上，通過適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控血藥濃度，已能在不降低藥物療效的同時(shí)，避免絕大多數(shù)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。他克莫司即為此類藥物之一[1,3,5,9]。

1995年，Van Thiel等[14]首次報(bào)道了應(yīng)用他克莫司治療AIH的臨床經(jīng)驗(yàn)，在他們的研究中，21例患者接受了他克莫司治療，起始劑量為0.075 mg/kg，口服2次/d，每2周調(diào)整一次劑量，目標(biāo)血藥濃度為0.6～1.0 ng/ml，在治療(3.0±0.5)周后達(dá)到靶劑量，研究結(jié)束時(shí)，75%的患者的肝轉(zhuǎn)移酶得到了改善，所有患者均能耐受該藥物劑量，并未出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。初步顯示了他克莫司治療AIH的潛力[14]。隨后又有幾個(gè)國(guó)外的研究組對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行了系列病例的臨床報(bào)道[10-13]。Larsen等[12]對(duì)9例類固醇抗性AIH患者施行他克莫司治療，在治療18個(gè)月(12～37個(gè)月)后，血藥濃度維持在6 ng/ml以下，所有患者的轉(zhuǎn)氨酶水平、肝纖維化程度均得到改善，其病理檢查見大部分患者的肝炎特征也得到改善，并且所有患者均能耐受治療而無嚴(yán)重并發(fā)癥；Tannous等[11]則對(duì)13例AIH患者使用了他克莫司治療，劑量為2～6 mg/d，維持血藥濃度6.0 ng/ml，在治療1～65個(gè)月后，12例患者的轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，1例患者在治療4周后出現(xiàn)尿毒癥退出治療，顯示了他克莫司治療AIH的極佳有效性及較好的安全性?？紤]國(guó)人到與歐美人的體質(zhì)差異，我們選擇了較低劑量的治療方案，維持血藥濃度0.5 ng/ml，取得了良好的治療效果。

我們的研究證實(shí)，在謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)血藥濃度的情況下，使用低劑量的他克莫司治療國(guó)人類固醇抗性AIH時(shí)，能有效緩解臨床癥狀，恢復(fù)轉(zhuǎn)氨酶正常水平，且能較大程度地改善肝纖維化及肝炎活動(dòng)程度，有效率超過80%。同時(shí)，所有患者均未出現(xiàn)腎損害、高血壓、糖尿病等嚴(yán)重并發(fā)癥，但不能避免輕微或可使用其他藥物控制的不良反應(yīng)。不過，與長(zhǎng)期使用類固醇相比，他克莫司在改善患者生存質(zhì)量方面還是具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。

近年來，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)[6-7]、英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(BSG)[8]以及我國(guó)的中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)[2]的指南均已將他克莫司列入類固醇治療失敗的AIH患者的推薦用藥，但由于缺乏足夠的臨床證據(jù)，對(duì)其個(gè)體治療方案、藥物劑量、聯(lián)合療法的選擇和對(duì)輕型患者的治療是否完全適用，仍存在諸多疑問。本研究雖然顯示了他克莫司較類固醇在治療AIH時(shí)的一些優(yōu)勢(shì)，但由于病例數(shù)量有限，且為回顧性的病例分析，不能準(zhǔn)確推斷藥物的最佳應(yīng)用方案，其遠(yuǎn)期療效和后果也未能詳細(xì)觀察記錄，因此也不能完全回答上述疑問。

總之，他克莫司治療國(guó)人類固醇抗性AIH患者安全有效，但其具體應(yīng)用劑量和適用范圍，以及能否替代類固醇作為一線用藥等，仍需進(jìn)一步的研究，尤其是大型的隨機(jī)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)以明確和證實(shí)。

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