黃琰菁，陳俊民

(海南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，海南 ?？?570311)

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，占全身惡性腫瘤的6%～11%，臨床上主要采取手術(shù)、聯(lián)合化療及放射治療等綜合治療[1]。約有50%的乳腺癌患者經(jīng)手術(shù)治療可治愈，其余患者在治療后5年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致治療失敗，甚至最終導(dǎo)致患者死亡[2]。含蒽環(huán)類或紫杉類藥物的化療方案仍是目前公認(rèn)治療最有效的方案，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者多在術(shù)后輔助化療或一線治療中使用過上述方案并可能產(chǎn)生耐藥性。目前復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，本文采用長春瑞濱聯(lián)合順鉑(NP)治療蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療后失敗的轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌43例，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)手術(shù)切除或穿刺活檢病理組織學(xué)確診的乳腺癌；接受過≥2個周期蒽環(huán)類、紫杉類藥物化療后疾病進(jìn)展；有客觀可評價病灶；體力狀況ECOG評分≤2分；預(yù)計生存期＞3個月；入組前1個月內(nèi)未行化療或放療；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖基本正常，無化療禁忌證。

1.2 臨床資料 納入2008年1月至2012年12月期間海南省人民醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者共43例。均為女性，年齡35～63歲，平均(47.3±8.2)歲。絕經(jīng)前14例，絕經(jīng)后29例。其中，浸潤性導(dǎo)管癌32例，浸潤性小葉癌6例，黏液腺癌3例，髓樣癌和乳頭狀癌各1例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位：骨轉(zhuǎn)移19例(均合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移)，肺臟轉(zhuǎn)移18例，肝臟轉(zhuǎn)移15例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，軟組織轉(zhuǎn)移5例，腦轉(zhuǎn)移3例(均合并腦外轉(zhuǎn)移)，胸膜轉(zhuǎn)移2例。單個或多個轉(zhuǎn)移部位患者分別為11例和32例。雌激素受體(ER)或孕激素受體(PR)陽性者35例，ER、PR均陰性者8例。Her-2(免疫組化法)陰性或弱陽性(1+)者19例，陽性或強陽性(2+或3+)者24例。均獲得患者知情同意。

1.3 治療方法 長春瑞濱(商品名：蓋諾)25 mg/m2加入生理鹽水100 ml中，快速靜脈滴注，化療第1天和第8天；順鉑20～25 mg/m2，化療第1天至第3天，加入生理鹽水250 ml中，靜脈滴注；每21 d為一個周期。長春瑞濱靜脈滴注前后給予地塞米松5 mg靜脈滴注，并用生理鹽水快速沖管?；熐凹盎熎陂g予5-羥色胺3受體拮抗劑止吐治療。

1.4 療效評價 每2個周期化療后行全面檢查評價療效。按實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評價療效，分為完全緩解CR(所有目標(biāo)病灶消失)、部分緩解PR(基線病灶最大徑之和至少減少30%)、病變進(jìn)展PD(基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶)及病變穩(wěn)定SD(基線病灶最大徑之和有減少但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD)。總緩解率(OR)=CR+PR。

1.5 不良反應(yīng) 治療前后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查。不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究院(NCI)抗癌藥物毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 全部43例患者接受了2～6個周期化療，中位化療周期3個周期，共完成148個周期化療，均可評價療效。其中CR 3例(7.0%)，PR 18例(41.9%)，SD 16例(37.2%)，PD 6例(14.0%)，總緩解率為48.8%，腫瘤控制率為86.0%。NP方案療效與各臨床特征的關(guān)系見表1。結(jié)果顯示，NP方案療效與年齡、月經(jīng)狀況、體力狀況、轉(zhuǎn)移部位、激素受體及Her-2均無關(guān)(P＞0.05)。值得注意的是，僅有淋巴結(jié)或軟組織轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌NP方案治療療效較好，總有效率達(dá)71.4%，高于合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的乳腺癌。

表1 NP方案療效與臨床特征的關(guān)系

2.2 不良反應(yīng) NP方案的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制。惡心、嘔吐發(fā)生率為74.4%，腹瀉發(fā)生率為7.0%；白細(xì)胞減少發(fā)生率為79.1%，貧血發(fā)生率為37.2%，血小板減少發(fā)生率為23.3%；肝功能損害發(fā)生率為39.5%；腎功能損害發(fā)生率為32.6%；口腔炎發(fā)生率為25.6%；外周神經(jīng)炎發(fā)生率為27.9%(見表2)。主要為Ⅰ～Ⅱ級毒性反應(yīng)，Ⅲ級以上毒性反應(yīng)較少見。因所有患者均在化療前行深靜脈置管術(shù)，故未觀察到靜脈炎發(fā)生。

表2 NP方案的不良反應(yīng)[例(%)]

3 討論

含蒽環(huán)類或紫杉類藥物的化療方案仍是目前公認(rèn)療效較好的方案，常應(yīng)用于乳腺癌的新輔助化療、輔助化療及姑息化療等。但在治療中有20%～30%的患者會對蒽環(huán)類或紫杉類藥物出現(xiàn)耐藥性[3]，而蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療后失敗的晚期乳腺癌患者再化療有效率為33.0%～38.3%[4]。在姑息解救方案中應(yīng)選擇與上述兩類藥物無交叉耐藥并且有效的方案。隨著對乳腺癌化療研究的進(jìn)展，長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、順鉑及分子靶向藥物等逐步應(yīng)用于乳腺癌化療[5]。

長春瑞濱是新型半合成的長春堿類藥物，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，通過阻滯微管聚合和誘導(dǎo)微管解聚，使腫瘤細(xì)胞停滯于有絲分裂中期從而阻止腫瘤增殖[6]。順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，有類似烷化劑的作用，能與DNA單鏈或雙鏈產(chǎn)生交聯(lián)從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。長春瑞濱和順鉑二者作用機制不同、副反應(yīng)不重疊，均與蒽環(huán)類或紫杉類藥物無交叉耐藥[2,7]。長春瑞濱每周給藥方案單藥治療乳腺癌的有效率為35%～50%[8]，順鉑單藥一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率為50%，但對于復(fù)治患者有效率小于10%[9]。兩藥聯(lián)合治療的療效高于單藥治療，并且順鉑與其他化療藥物聯(lián)合使用可克服腫瘤對其產(chǎn)生耐藥性[2]。

本研究采用NP方案治療43例蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療后失敗的晚期乳腺癌患者，CR 3例(6.9%)，PR 18例(41.9%)，SD 16例(37.2%)，PD 6例(14.0%)，總緩解率為48.8%，腫瘤控制率為86.0%，顯示出NP方案對耐藥晚期乳腺癌有較好的療效。影響化療療效的相關(guān)因素分析顯示，ER或PR陽性患者療效優(yōu)于激素受體陰性患者(54.3%vs 25%，P＞0.05)，而Her-2高表達(dá)的患者緩解率稍低于Her-2低表達(dá)或不表達(dá)的患者(45.8%vs 52.6%，P＞0.05)。僅有淋巴結(jié)或軟組織轉(zhuǎn)移患者的緩解率較有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者更好，分別為71.4%、44.4%(P＞0.05)，說明內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者療效差、預(yù)后差。而年齡、月經(jīng)狀況、體力狀況均與療效無相關(guān)性(P＞0.05)。

NP方案的主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)炎及靜脈炎等。本研究中骨髓抑制的發(fā)生率較高。其中白細(xì)胞減少發(fā)生率為79.1%(Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率為27.9%)，血小板減少發(fā)生率為23.3%(Ⅲ～Ⅳ級發(fā)生率為4.7%)，貧血發(fā)生率為37.2%。經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素-11及營養(yǎng)支持治療后均恢復(fù)正常，極少數(shù)重度骨髓抑制的患者化療周期延長至28 d。胃腸道反應(yīng)較常見，發(fā)生率為81.4%，Ⅲ級以上惡心、嘔吐的發(fā)生率為20.9%。經(jīng)相應(yīng)的對癥支持治療后癥狀可緩解，不影響化療的進(jìn)行。其他的不良反應(yīng)有肝功能損害(39.5%)、腎功能損害(32.6%)、口腔炎(25.6%)及外周神經(jīng)炎(27.9%)，均為Ⅰ～Ⅱ級毒性反應(yīng)，經(jīng)治療可恢復(fù)正?；蛲Ｋ幒笾饾u緩解，不影響治療療程。因化療前已行深靜脈置管，故避免了靜脈炎的發(fā)生。

綜上所述，NP方案治療蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌有較好的緩解率，毒副反應(yīng)可以耐受，可推薦作為晚期乳腺癌的解救方案。

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