吳寧 張興虎 齊玉琴 錢(qián)曉明

由于老年人免疫系統(tǒng)老化且伴有多器官功能的衰退，機(jī)體抗炎癥反應(yīng)能力降低，在多種誘因激惹下，尤其是感染狀態(tài)下極易發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，并可進(jìn)而發(fā)生多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。MODS 是導(dǎo)致高齡重癥感染患者死亡的主要原因，因而控制SIRS，阻斷其進(jìn)一步發(fā)展是預(yù)防和改善高齡重癥感染患者預(yù)后的關(guān)鍵。本研究通過(guò)早期應(yīng)用胸腺肽α1 輔助治療SIRS，探討免疫調(diào)理治療在≥80 歲老年SIRS 患者中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料 選擇2003 年2 月至2012 年6 月收治的病人中因感染引發(fā)SIRS 的≥80 歲患者54 例，均為男性。年齡≥90 歲13 例，85 ～89 歲21 例，80 ～84 歲20例，平均(89.75 ±5.45)歲。所有患者均符合2001 年12 月美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)和危重病學(xué)會(huì)(SCCM)等5 個(gè)協(xié)會(huì)對(duì)SIRS 進(jìn)行的更為嚴(yán)格的界定。其標(biāo)準(zhǔn)為:已證實(shí)或懷疑感染，并出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn):(1)體溫＞38 ℃或＜36 ℃;(2)心率＞90 次/min;(3)呼吸＞20 次/min 或動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)＜4.27 kPa;(4)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12 ×109/L 或＜4 ×109/L 或未成熟中性粒細(xì)胞＞10%。具備上述4 種臨床表現(xiàn)中＞2 種者，即可診斷為SIRS。同時(shí)在診斷標(biāo)準(zhǔn)中還增加了寒顫、尿量減少、皮膚灌注降低、血小板計(jì)數(shù)減少、血糖增高以及無(wú)法解釋的精神狀態(tài)改變等癥狀和體征。MODS 診斷參考2003 年中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)會(huì)議討論通過(guò)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。

1.2 方法 54 例患者中肺部感染42 例，PICC 置管后導(dǎo)管敗血癥2 例，泌尿系感染2 例，膽道感染6 例，動(dòng)脈栓塞足壞疽1 例，急性腸穿孔并腹膜炎1 例。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組27 例，年齡和急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)(APACHEⅡ)評(píng)分均無(wú)顯著差異(P ＞0.05)，具有可比性。2 組患者同時(shí)進(jìn)行原發(fā)病治療、抗感染、器官功能維護(hù)、營(yíng)養(yǎng)支持。治療組使用胸腺肽α1 (成都地奧九泓制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020545)1.6 mg 皮下注射，第1 周隔日1 次，第2 ～4 周，每周2 次。持續(xù)4 ～6 周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)細(xì)胞免疫指標(biāo):治療前和治療后

2、4 周的T 淋巴細(xì)胞亞群CD+3、CD+4、CD+8、CD+4/CD8和自然殺傷(NK)細(xì)胞百分率變化。(2)臨床效果:APACHEⅡ評(píng)分、抗菌藥物治療及機(jī)械通氣時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo) 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2組數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布。2 組患者治療前T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8和NK 細(xì)胞百分率比較均無(wú)顯著差異。治療后，對(duì)照組較治療前無(wú)明顯變化。治療組在治療后2 周及4 周CD4+和CD4+/CD8+均較治療前有顯著增高(P ＜0.05)，并且和對(duì)照組比較也明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2 組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群、NK 細(xì)胞百分率變化比較(±s，n=27)

表1 2 組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群、NK 細(xì)胞百分率變化比較(±s，n=27)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

組別CD +3 (%)CD +4 (%)CD +8 (%)CD +4 /CD +8NK 細(xì)胞(%)治療組 治療前56.23 ±2.2825.23 ±4.6623.32 ±3.750.95 ±0.4220.45 ±3.18治療后2 周60.14 ±3.2832.23 ±5.28* #24.65 ±3.281.33 ±1.28* #21.55 ±2.28治療后4 周65.62 ±3.2839.92 ±3.28* #26.64 ±2.381.49 ±0.26* #22.15 ±2.18對(duì)照組 治療前55.63 ±2.1425.82 ±4.1623.72 ±2.850.98 ±0.5420.05 ±3.38治療后2 周56.12 ±3.4826.12 ±3.1223.95 ±2.221.03 ±0.6820.52 ±2.74治療后4 周57.65 ±1.2825.92 ±3.2824.04 ±1.680.98 ±0.66 21.05 ±2.18

2.2 2 組治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較 2 組患者治療前APACHEⅡ評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而治療后2 組APACHEⅡ評(píng)分均有降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)，治療組降低更為明顯(P ＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較(±s，分，n=27)

表2 2 組治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較(±s，分，n=27)

注:與治療前比較，* P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

組別治療前治療后治療組19.42 ±3.7913.51 ±3.08*#對(duì)照組19.08 ±3.5715.74 ±3.64*

2.3 2 組抗菌藥物使用時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間比較治療組抗菌藥物使用時(shí)間及機(jī)械時(shí)間均短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2 組抗菌藥物使用時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間比較(xˉ±s，d，n=27)

3 討論

SIRS 是人們?cè)趯?duì)MODS 發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上提出的概念。當(dāng)機(jī)體受到嚴(yán)重打擊時(shí)，復(fù)雜的防衛(wèi)對(duì)抗立即啟動(dòng)，引起免役系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng)，包括多種炎性介質(zhì)的大量釋放，這種由機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)共同參與的防衛(wèi)反應(yīng)稱(chēng)為SIRS。是一種失控的全身炎癥反應(yīng)。機(jī)體遭受的打擊因素種類(lèi)很多，可概括為感染性和非感染性2 類(lèi)。它的病理生理涉及體內(nèi)多個(gè)器官和組織［2］。SIRS 的發(fā)展階段包括:局部反應(yīng)期，全身炎癥反應(yīng)始動(dòng)期，嚴(yán)重全身反應(yīng)期，過(guò)度免疫抑制期。在免疫抑制期，促炎介質(zhì)/抗炎介質(zhì)平衡失調(diào)，導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)，其特點(diǎn)是白介素-4(IL-4)、IL-10、IL-11、IL-13、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α(TGF-α)、IL-1rα、可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNFR)等抗炎介質(zhì)釋放過(guò)多，單核-巨噬細(xì)胞活性下降，抗原呈遞功能減弱，人類(lèi)白細(xì)胞DR 抗原(HLADR)表達(dá)降低，T 細(xì)胞反應(yīng)低下，免疫功能受到廣泛抑制，造成“免疫麻痹”，致炎損傷加劇，使感染擴(kuò)散。免疫功能紊亂期;即SIRS/CARS(代償性抗炎反應(yīng)綜合征，compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)平衡時(shí)表現(xiàn)為生理性炎癥反應(yīng)，機(jī)體趨于痊愈。SIRS/CARS 失衡時(shí)表現(xiàn)為2 種極端:一是大量炎癥介質(zhì)釋放產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”，而內(nèi)源性抗炎介質(zhì)不足以抵消其作用，結(jié)果導(dǎo)致SIRS;另一極端是內(nèi)源性抗炎介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致CARS。SIRS/CARS 失衡的后果是炎癥反應(yīng)失控，使其由防御性作用轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨頁(yè)p害性作用，不但損傷局部組織細(xì)胞，同時(shí)累及重要器官，最終導(dǎo)致MODS。但在臨床上卻缺乏嚴(yán)格區(qū)分各個(gè)階段的客觀指標(biāo)。MODS 一旦發(fā)生，病死率很高，因此應(yīng)該針對(duì)SIRS 的始動(dòng)環(huán)節(jié)，進(jìn)行預(yù)防。老年人，基礎(chǔ)疾病多，呼吸道廓清能力下降，吞咽功能差，易誤吸，營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，加上免疫功能下降等因素使肺部感染的患病率明顯高于其他年齡組。而肺部感染是引發(fā)老年患者發(fā)生SIRS 的重要誘因，也是機(jī)體多器官功能障礙綜合征的啟動(dòng)和先導(dǎo)［3］。我們體會(huì):對(duì)老年SIRS 患者應(yīng):(1)積極有效地控制感染，早期合理使用抗生素［4］，參考痰細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)，注意老年人易發(fā)生真菌感染，合理選擇有效抗菌藥物。對(duì)肺部感染致急性肺損傷(ALI)或急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)病人盡早進(jìn)行呼吸支持的階梯化管理及機(jī)械通氣。(2)胃腸功能障礙是老年SIRS 患者常見(jiàn)且致命的合并癥，老年人由于其生理功能退化，免疫功能低下等原因，發(fā)生SIRS 時(shí)胃腸功能障礙發(fā)生早，因此，維持正常的胃腸功能是成功救治老年SIRS 患者的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一［6-8］，要盡可能早期采用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。(3)阻斷炎癥瀑布反應(yīng)，近年來(lái)，阻斷瀑布式炎癥反應(yīng)重點(diǎn)放在抑制一些重要的炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-1，但臨床效果并不理想。近年來(lái)，我們?cè)诔Ｒ?guī)治療的基礎(chǔ)上，早期、高頻率使用胸腺肽α1，刺激特異性細(xì)胞免疫功能，期望改善患者的預(yù)后。

胸腺肽α1 是生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，具有多重免疫調(diào)理作用?？烧{(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞發(fā)育和分化，促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化成熟，刺激T 細(xì)胞增殖，激活CD3+、CD4+和NK細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)CD4+、CD8+比值，提高機(jī)體免疫功能，并可促進(jìn)致敏淋巴細(xì)胞分泌更多IL-2、IL-3 及干擾素-γ(IFN-γ)等，促進(jìn)NK 細(xì)胞成熟，增強(qiáng)NK 細(xì)胞的細(xì)胞殺傷作用［9］。T 細(xì)胞亞群是免疫系統(tǒng)內(nèi)功能最重要的細(xì)胞群。T 細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用由CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞完成，CD4+細(xì)胞協(xié)調(diào)B 細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體，CD8+細(xì)胞抑制抗體的合成、分泌及T 細(xì)胞的增殖，兩者的協(xié)調(diào)維持著機(jī)體的正常免疫應(yīng)答。NK 細(xì)胞則具有無(wú)需致敏可直接殺傷病毒感染細(xì)胞、富含免疫球蛋白碎片受體使其具有免疫監(jiān)視功能，可預(yù)防感染的發(fā)生。本研究中，胸腺肽α1 治療前2 組患者CD4+、NK 細(xì)胞和CD4+/CD8+均低于正常。治療后對(duì)照組無(wú)顯著變化，治療組CD4+、細(xì)胞和CD4+/CD8+較治療前明顯增高，同對(duì)照組相比有明顯差異，提示胸腺肽a1 可調(diào)節(jié)SIRS患者T 淋巴細(xì)胞亞群。有研究表明胸腺肽α1 能降低促炎因子(TNF-α、IL-6)水平，提高抗炎因子(IL-2、IL-10)水平，使炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的失衡得以改善［10-11］。APACHEⅡ評(píng)分反映了疾病的嚴(yán)重程度，是監(jiān)測(cè)危重病患者病情變化及評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究中治療后2 組患者的APACHEⅡ評(píng)分均有降低，但治療組降低更為明顯，與對(duì)照組比較有顯著差異。治療組抗菌藥物使用時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間與對(duì)照組比較均有縮短，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著。本研究表明，≥80 歲的老年SIRS 患者早期高頻率使用胸腺肽α1 可以提高免疫力，減輕炎癥反應(yīng)，改善SIRS 患者的病情，縮短抗菌藥物使用時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間。但考慮到影響此類(lèi)患者病死率的原因較為復(fù)雜，免疫調(diào)理策略只是其中之一，不足以影響其病死率，且此研究樣本數(shù)小，不能反映出此類(lèi)患者的病死率變化，所以尚待進(jìn)一步研究。

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