羅泉芳 朱世為 廖東

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是B 淋巴細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤性疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)它占所有腫瘤的1%，血液腫瘤的10%。主要集中在老年人，發(fā)病年齡50 ～70 歲，中位年齡55 歲，男女比例為3 ∶1，隨著人口的老齡化，發(fā)病率正逐年增加。目前MM 尚屬一種不可治愈的疾病，治療目的仍是減輕癥狀、改善生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生命。MM 患者所處腫瘤分期階段不同，預(yù)后也不一樣，治療措施也有差別，因而MM 的分期對(duì)病情的監(jiān)測(cè)、預(yù)后的判斷以及治療方案的選擇至關(guān)重要。本文通過(guò)回顧性分析MM 患者初診時(shí)的血清白蛋白(Alb)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)、β2微球蛋白(β2-MG)水平和骨髓漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(BMPC)，并根據(jù)Durie-Saimon(DS)分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行分期，探討這些生化指標(biāo)在MM 臨床分期及預(yù)后的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2005 年1 月至2012 年8 月收治入院初次診斷為MM 的56 例患者的臨床資料，所有病例的診斷均符合MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，其中男40 例，年齡49 ～73 歲，平均(56.0 ±5.1)歲;女16 例，年齡50 ～79 歲，平均(57.6 ±6.2)歲，男女比例為2.5 ∶1。MM 分型:IgG 型29 例(51.78%)，IgA 型13 例(23.21%)，IgM 型2 例(3.57%)，輕鏈型10 例(17.85%)，不分泌型1 例(1.78%)。按照DS 分期標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ期7 例，Ⅱ期19 例，Ⅲ期30 例。

1.2 儀器和方法 按照DS 分期標(biāo)準(zhǔn)將MM 患者分為DSⅠ～Ⅲ期，比較各分期間Alb、CRP、LDH、β2-MG及BMPC 的差異，并分析各指標(biāo)與DS 分期的相關(guān)性及某些指標(biāo)間的相關(guān)性。β2-MG 和CRP 測(cè)定方法均為免疫比濁法，β2-MG 試劑由北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供，CRP 試劑由上海復(fù)星長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司提供。Alb 與LDH 測(cè)定方法分別為溴甲酚綠法、速率法，兩者均使用Roche 試劑。檢測(cè)β2-MG、CRP、Alb 及LDH 的儀器型號(hào)均為德國(guó)Roche MODULAR P800 全自動(dòng)生化分析儀。局部麻醉后用骨髓穿刺針于髂后上棘抽吸取材，骨髓涂片經(jīng)瑞吉染色后行常規(guī)鏡檢，計(jì)數(shù)200 個(gè)有核細(xì)胞，計(jì)算骨髓瘤細(xì)胞所占百分比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各DS 分期間均數(shù)兩兩比較采用SNK 法。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示。相關(guān)性分析用Spearman 相關(guān)系數(shù)計(jì)算。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 除DSⅠ期與Ⅱ期的BMPC 及LDH 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，其余各期指標(biāo)間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 β2-MG、BMPC、CRP、LDH 與DS 分期均呈正相關(guān)(P ＜0.05)，β2-MG、BMPC 與CRP、LDH 均呈正相關(guān)(P ＜0.05)，β2-MG 與BMPC 亦呈正相關(guān)(P ＜0.05)，Alb 與DS 分期、β2-MG、BMPC 均呈負(fù)相關(guān)(P ＜0.05)。各指標(biāo)間相關(guān)系數(shù)r 值見(jiàn)表2。

表1 DSⅠ～Ⅲ期患者β2-MG、BMPC、Alb、CRP 及LDH 的比較(±s)

表1 DSⅠ～Ⅲ期患者β2-MG、BMPC、Alb、CRP 及LDH 的比較(±s)

注:與Ⅰ期比較，* P ＜0.05;與Ⅱ期比較，△P ＜0.05

分期nβ2-MG (mg/L)BMPC(%)Alb(g/L)CRP(mg/L)LDH(U/L)Ⅰ期73.49 ±1.3722.3 ±9.438.90 ±8.1110.46 ±2.171 89.6 ±26.8Ⅱ期195.81 ±2.39*31.6 ±10.932.61 ±5.01*15.65 ±4.57*231.2 ±56.3Ⅲ期308.32 ±2.61＊△39.7 ±12.3＊△28.97 ±6.37＊△25.48 ±9.49＊△297.5 ±99.7＊△

3 討論

MM 是來(lái)源于漿細(xì)胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)惡性增殖，引起骨骼溶骨性破壞，并分泌大量單株免疫球蛋白，抑制正常的免疫球蛋白的合成。臨床表現(xiàn)為貧血、骨痛、高黏滯綜合征、腎功能衰竭、骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤(rùn)所致的各種損害。目前MM 仍為一種不能治愈的惡性腫瘤，但通過(guò)正確評(píng)估其分期、疾病的嚴(yán)重程度、選擇相應(yīng)的治療方案可盡可能地延長(zhǎng)患者生命，提高生活質(zhì)量。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究較多認(rèn)為可能提示預(yù)后不良的因素包括β2-MG、BMPC、DS 分期、Alb、LDH、CRP、血鈣等。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道β2-MG 是MM病情、預(yù)后及預(yù)測(cè)接受常規(guī)化療或干細(xì)胞移植患者的總體生存率及無(wú)事件生存率的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后因素［2］。判斷MM 患者預(yù)后的另一些重要因素如:漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(plasma cell labeling index，PCLI)［3］、原癌基因cmyc［4］尚未在國(guó)內(nèi)開(kāi)展。本研究顯示除DSⅠ期與Ⅱ期的BMPC 及LDH 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余各期指標(biāo)間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，β2-MG、BMPC、CRP 及LDH 水平均隨著DS 分期的遞增而遞增，其與DS 分期均呈正相關(guān);Alb 水平隨著DS 分期的遞增而下降，其與DS 分期、β2-MG、BMPC 均呈負(fù)相關(guān);β2-MG與BMPC、CRP、LDH 均呈正相關(guān)。故上述研究結(jié)果充分說(shuō)明Alb、CRP、LDH 也可與β2-MG、BMPC、DS 分期等一同評(píng)估病情及預(yù)后。

Alb 在MM 患者中降低的原因還不十分清楚。Jacobson 等［5］研究認(rèn)為可能與IL-6 抑制肝細(xì)胞合成白蛋白有關(guān)，并證實(shí)IL-6 與白蛋白水平成負(fù)相關(guān)。毛細(xì)血管通透性增加、腫瘤消耗分解升高、蛋白質(zhì)攝入不足等因素可能也與MM 患者Alb 減低有關(guān)。Kim 等［6］對(duì)韓國(guó)373 例MM 患者根據(jù)血清Alb 是否＜35 g/L 分為2 組，結(jié)果顯示低Alb 組患者年齡較大、血紅蛋白水平較低、患者狀態(tài)較差，同時(shí)這組患者β2-MG、血清M 蛋白、骨髓漿細(xì)胞水平明顯增高。多變量分析提示，血清Alb ＜35 g/L 被確定為重要的預(yù)后不良因素。

CRP 水平在很多病理情況下都升高，如感染、非細(xì)菌性炎癥、腫瘤等，在MM 中主要受IL-6 誘導(dǎo)在肝臟中合成。在MM 中CRP 是骨髓瘤細(xì)胞存活的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因素，Yang 等［7］認(rèn)為CRP 作用于MM 細(xì)胞，使骨髓瘤細(xì)胞被保護(hù)起來(lái)而避免化療藥物誘導(dǎo)的凋亡，并刺激骨髓瘤細(xì)胞本身分泌更多的IL-6，其增高水平與IL-6 的水平呈正相關(guān)，且可以反映IL-6 的活性，應(yīng)用IL-6 單抗早期可使MM 患者CRP 明顯下降［8］。

LDH 是糖酵解途徑中一種重要的代謝酶，主要分布于人體的腎、心肌、肝、脾、紅細(xì)胞和白細(xì)胞等組織或器官中，因此血清LDH 升高見(jiàn)于心、腎、肝臟疾病及惡性腫瘤、血液病等許多疾?。?］。在正常情況下，血清中LDH 較組織中低1000 倍，一旦受到腫瘤侵襲，LDH就從細(xì)胞中釋放出來(lái)，作為一種腫瘤標(biāo)志酶已被眾多學(xué)者所認(rèn)可。血清LDH 活性水平很大程度上可以反映富含LDH 細(xì)胞的增殖、代謝等生物學(xué)性狀。國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為CRP 及LDH 水平與MM 患者臨床分期有關(guān)，可以反映MM 患者的病情，LDH 增高與疾病嚴(yán)重度相關(guān)［10］。本研究結(jié)果顯示LDH 與分期呈正相關(guān)，與上述報(bào)道一致。

綜上所述，Alb、CRP、LDH 水平都與細(xì)胞因子IL-6活性密切相關(guān)，而IL-6 是MM 細(xì)胞重要調(diào)控因子，促進(jìn)MM 細(xì)胞增殖和遷移，進(jìn)展期的MM 患者骨髓中的IL-6 異常增高，提示高腫瘤負(fù)荷。故Alb、CRP、LDH水平可間接反映MM 的腫瘤負(fù)荷、分期及預(yù)后，為臨床進(jìn)一步選擇治療方案提供實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持。IL-6 檢測(cè)費(fèi)用昂貴，方法復(fù)雜，而生化指標(biāo)Alb、CRP、LDH 檢測(cè)簡(jiǎn)單、便宜，開(kāi)展方便，值得臨床推廣應(yīng)用。

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