金莉 林玉梅 胡南均 畢林濤

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是起源于漿細胞的惡性腫瘤，好發(fā)于中老年人。隨著我國人口的老齡化，其發(fā)病率也呈逐年增加趨勢，對老年人的生存質(zhì)量已構成越來越嚴重的威脅。由于MM 是一種高度異質(zhì)性疾病，臨床癥狀多樣，不同患者之間的生存差異較大。因此，進一步明確老年MM 患者的臨床特征，探討影響老年MM 的預后因素，對指導臨床治療及判斷預后具有重要臨床意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2004 年1 月至2011 年1 月在吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院收治的明確診斷為MM 患者300 例。老年組134 例，占44.67%，其中男75 例，女59 例，年齡60 ～85 歲，平均(67.8 ±8.4)歲;非老年組166 例，占55.33%，其中男97 例，女69 例，年齡37 ～59 歲，平均(53.5 ±6.3)歲。

1.2 觀察指標 觀察分析老年組與非老年組的性別、病程、血常規(guī)、骨髓中瘤細胞比例、血清白蛋白(ALB)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酐、尿酸(UA)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血鈣、尿本周蛋白(BJP)、免疫分型、臨床分期、有無感染及是否應用傳統(tǒng)化療方案(M2方案、改良M2、VAD 方案等)或非傳統(tǒng)化療方案(美法侖/潑尼松/沙利度胺、硼替佐咪/地塞米松、來那度胺/地塞米松方案等)治療，病例中無移植患者。

1.3 隨訪資料 對全部老年組病例進行電話隨訪，隨訪時間截止到2011 年1 月。中位隨訪時間23.51(3 ～95)月，隨訪病例89 例，自確診之日起計算其生存時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 17.0 軟件統(tǒng)計，計量資料采用t 檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，多因素分析采用Cox 回歸模型。采用Kaplan Meier 法計算累積生存率。以P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床特點比較 老年組與非老年組，男性比例分別為55.97%、53.61%，平均病程分別為7.27(0.5 ～48)月、5.92(0.25 ～35)月，差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。初診時老年組感染者占29.90%，非老年組占16.30%，老年組的感染率明顯高于非老年組(P ＜0.05)。

2.2 2 組實驗室特征比較 與非老年組比較，老年組血紅蛋白(Hb)、ALB 下降明顯，骨髓漿細胞比例、β2-MG、肌酐、血鈣明顯升高，而LDH、UA、白細胞、血小板則無明顯差異，見表1。在260 例檢測BJP 患者中，老年組陽性率(71.05%)明顯高于非老年組(55.74%，

P ＜0.05)。

表1 老年組與非老年組實驗室檢查項目比較(±s)

表1 老年組與非老年組實驗室檢查項目比較(±s)

注:與非老年組比較，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

項目老年組(n=134) 非老年組(n=166骨髓漿細胞比例(%)39.21 ±21.28*37.85 ±20.85肌酐(μmol/L)181.74 ±175.04* 144.70 ±187.85 ALB(g/L)28.35 ±7.35*32.97 ±8.30 LDH(U/L)183.90 ±146.60 169.73 ±102.45白細胞(×109/L)5.55 ±2.585.81 ±2.57 Hb(g/L)84.94 ±24.86*91.99 ±27.20血小板(×109/L)154.20 ±75.68171.35 ±85.62血鈣(mmol/L)2.50 ±0.44＊＊2.37 ±0.50 β2-MG(mg/L)8.98 ±11.87*5.91 ±8.95 UA(μmol/L)381.57 ±183.09 340.05 ±189.95

2.3 2 組免疫分型特征比較 老年組和非老年組免疫分型分別為 IgG 型46.28%、54.82%，IgA 型29.85%、22.89%，IgD 型2.99%、3.01%，輕鏈型12.67%、11.45%，不分泌型8.21%、7.23%;非老年組IgM 型1 例(0.60%)。2 組均以IgG 型為主，IgA 型次之，在免疫分型上無顯著差異(P ＞0.05)。

2.4 2 組臨床分期特征比較 所有患者進行了DS 分期，老年組Ⅲ期患者比例為81.34%(109 例)，非老年組為72.89%(121 例)，兩者相比無統(tǒng)計學差異(P ＞0.05)。采用ISS 分期的261 例患者，老年組Ⅲ期患者比例為37.61%(44/117)，非老年組為26.39%(38/144)，前者較后者所占比例明顯升高(P ＜0.05)。

2.5 老年MM 患者預后因素分析 老年組的中位生存期為44 月，非老年組中位生存期為51 月，老年組較非老年組縮短(P ＜0.05)。把老年組存在顯著差異的各項指標，依據(jù)升高或降低的程度、BJP 陽性與否、是否應用含沙利度胺、雷利度胺及硼替佐咪方案治療等，對老年患者進行分組，又根據(jù)臨床分期分為Ⅲ期和非Ⅲ期2 組，分析各因素與生存時間的關系。結果發(fā)現(xiàn)ALB、β2-MG、BJP、ISS 分期及治療方法是影響中位生存期的因素(表2)。作進一步多變量分析，β2-MG、ALB、ISS 分期和治療方法是影響生存的獨立預后因素(表3、圖1 ～4)。

表2 老年MM 患者臨床資料與預后的關系

表3 多因素Cox 模型分析結果

圖4 老年MM 患者治療方法與生存時間的關系

3 討論

MM 是老年人造血系統(tǒng)常見惡性腫瘤，雖然該病預后較其他腫瘤好，但由于老年患者體弱多病，機體免疫功能下降，對治療的不良反應隨年齡增長而增大等因素均影響其預后。因此研究老年MM 的發(fā)病特點和預后因素有利于對老年MM 有更深刻認識，提高臨床治療水平，改善患者的預后。

本組資料顯示老年組患者占44.67%，非老年組占55.33%，男女之比約為3 ∶2，中位發(fā)病年齡為58歲，與國內(nèi)報道相似，但國外報道的發(fā)病高峰在60 ～69 歲，年齡偏高，說明發(fā)病年齡可能存在地域或人種差異。本組老年患者中位年齡67 歲(60 ～85 歲)，與非老年組相比，免疫分型無差異，均以IgG 和IgA 型為主，但骨髓漿細胞比例、血鈣、β2-MG、肌酐、尿BJP 陽性率均較非老年組升高，而ALB、Hb 則降低明顯，提示老年組初診時整體病情較非老年組重，此與老年患者就診延遲、組織器官功能減退、代償能力差有關。同時本研究顯示，初診時老年組感染發(fā)生率明顯高于非老年組，此與老年患者自身免疫功能減低，又伴有貧血、腎功能不全等因素有關。因此，對于老年MM 患者，在臨床工作中應密切觀察病情，加強支持治療，高度警惕各種合并癥的發(fā)生。在臨床分期上，老年組與非老年組之間DS 分期無差異，但ISS 分期老年組Ⅲ期患者比例明顯增高，上述臨床特征考慮與老年患者的預后有關。一項大規(guī)模的多中心前瞻性臨床對照研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡是MM 患者生存的獨立預后因素，高齡患者預后不佳［1］。本組老年患者的中位生存期較非老年組短，也進一步證明了該結論。

Amrani Hassani 等［2］研究證實β2-MG 水平是MM患者預后的重要因素，Kim 等［3］報道低蛋白血癥是影響老年MM 患者預后的重要獨立影響因素，均與本研究結果一致。說明對于老年MM 患者，β2-MG、ALB 可作為一項臨床評估預后的重要指標。此研究結果也與近年來提出的ISS 分期系統(tǒng)判斷預后相一致。本研究顯示，DS 分期與老年MM 患者預后無關，但ISS 分期中的Ⅲ期患者預后差。提示對于老年MM 患者應用ISS 分期判斷預后仍具有優(yōu)勢。

近年來，隨著沙力度胺、硼替佐咪及雷利度胺的廣泛應用，MM 患者的生存時間獲得了明顯改善。也使老年MM 患者的無進展生存和總生存時間明顯延長［4］。本研究結果顯示經(jīng)含上述藥物治療的老年組MM 患者中位生存期明顯長于傳統(tǒng)方案治療的患者，是決定老年患者預后的獨立預后因素。由于經(jīng)濟原因，硼替佐咪、雷利度胺尚未在臨床上普遍應用，相信隨著此類藥物的進一步應用，會進一步提高老年MM患者的生存率。

總之，老年MM 患者具有相對特殊的發(fā)病特征，許多因素影響其預后。愈來愈多的證據(jù)顯示分子遺傳學特征是指導MM 及判斷預后的重要指標［5］。因此隨著腫瘤遺傳學檢測工作的廣泛開展，針對老年患者，根據(jù)年齡、實驗室檢查指標、臟器功能及機體狀態(tài)，給予規(guī)范化、個體化治療，有望進一步提高老年MM 的長期生存率。

［1］ Lenhoff S，Hjorth M，Westin J，et al.Impact of age on survival after intensive therapy for multiple myeloma:a populationbased study by the Nordic Myeloma Study Group［J］. Br J Haematol，2006，133(4):389-396.

［2］ Amrani Hassani M，F(xiàn)ilali Baba A，Alami M，et al.Laboratory diagnostic and prognostic factors:Multiple myeloma in Morocco［J］.Sante，2010，20(4):209-213.

［3］ Kim JE，Yoo C，Lee DH，et al.Serum albumin level is a significant prognostic factor reflecting disease severity in symptomatic multiple myeloma［J］. Ann Hematol，2010，89(4):391-397.

［4］ Wijermans P，Schaafsma M，Termorshuizen F，et al. PhaseⅢstudy of the value of thalidomide added to melphalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma:the HOVON 49 Study［J］. J Clin Oncol，2010，28(19):3160-3166.

［5］ 許戟，李春溟，張森森，等. 多發(fā)性骨髓瘤漿細胞標記指數(shù)檢測的臨床意義研究［J］. 實用老年醫(yī)學，2011，25(6):487-489.