奚昊 侯健

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種目前認(rèn)為不能被治愈的漿細(xì)胞惡性克隆增殖性疾病，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而升高［1］。歐美國(guó)家MM 確診的中位年齡為70 歲，35%患者＜65 歲，28%為65～74 歲，37% ≥75 歲［2］。目前將＞65 歲的MM 患者定義為老年患者。隨著人口預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，老年MM 患者的發(fā)病人數(shù)將隨之增加，提高老年MM 患者的診治水平，有助于延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量。

近十余年來(lái)，隨著自體造血干細(xì)胞移植和沙利度胺、硼替佐米、來(lái)那度胺等新藥的應(yīng)用，MM 的治療模式得到了較大改變，進(jìn)而延長(zhǎng)了MM患者的總生存期。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，和年輕MM 患者相比，老年MM 患者的疾病生物學(xué)特性并無(wú)明顯差異，但治療的生存獲益卻遠(yuǎn)不如年輕患者。究其原因，治療相關(guān)不良反應(yīng)限制了老年MM 患者的生存獲益［3］。由于老年MM 患者存在體能狀態(tài)及臟器功能的下降，對(duì)于大劑量化療方案耐受性較差，因此老年MM 患者診治策略有其自身的特點(diǎn)。

1 治療前評(píng)估

鑒于在老年人群中實(shí)足年齡和生理年齡可能存在較大差異，既往把65 歲作為老年患者能否接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療及自體造血干細(xì)胞移植的分界年齡的做法已不再適用［4］。目前建議根據(jù)患者的共患病、虛弱程度和身體功能減退情況等因素，將老年MM 患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層。危險(xiǎn)因素有:年齡(＞75 歲)、共患病和臟器功能(心臟、肺、肝臟、腎臟、骨髓)、日常生活能力(包括一般狀況、日常生活能力評(píng)分及認(rèn)知能力)以及虛弱因素(包括乏力、體質(zhì)量減輕、體能不足、持久力下降及步態(tài)緩慢)。沒(méi)有上述任何危險(xiǎn)因素者定義為老年“體格狀態(tài)良好患者”(fit patients);有≥1 個(gè)危險(xiǎn)因素者定義為老年“體格狀態(tài)不佳患者”(unfit patients);對(duì)于既往接受過(guò)治療的老年患者，有≥1 個(gè)危險(xiǎn)因素并出現(xiàn)過(guò)3 ～4 級(jí)的非血液學(xué)不良反應(yīng)者定義為老年“虛弱患者”(frail patients)［5］。由于這些危險(xiǎn)因素將會(huì)增加治療相關(guān)不良反應(yīng)和治療中斷發(fā)生率，所以在所有老年MM 患者開(kāi)始治療之前，均應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的臨床狀況，以鑒別出這些患者人群，并區(qū)別選擇治療方案和藥物劑量。

2 藥物劑量調(diào)整原則

目前推薦根據(jù)老年MM 患者的危險(xiǎn)因素分層治療，選擇相應(yīng)的有效治療方案，并進(jìn)行藥物劑量的調(diào)整。對(duì)于老年“體格狀態(tài)良好患者”，推薦接受足夠劑量治療(dose level－0)，無(wú)需調(diào)整藥物劑量，且可以給予減低劑量的自體造血干細(xì)胞移植術(shù);對(duì)于老年“體格狀態(tài)不佳患者”，應(yīng)下調(diào)相關(guān)藥物起始劑量1 個(gè)級(jí)別(dose level－1)，不再給予自體造血干細(xì)胞移植術(shù);對(duì)于老年“虛弱患者”，應(yīng)繼續(xù)下調(diào)相關(guān)藥物起始劑量1 個(gè)級(jí)別(dose level－2)(表1)［5］。

表1 老年MM 患者治療藥物劑量調(diào)整計(jì)劃表

3 誘導(dǎo)治療選擇

近年來(lái)，沙利度胺、硼替佐米及來(lái)那度胺等抗骨髓瘤新藥在大多數(shù)病人中顯示了高緩解率，這讓老年MM 患者在治療方案上的選擇性大大增加。以新藥為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合方案已成為老年MM 患者中廣泛應(yīng)用的治療方案。因而應(yīng)結(jié)合老年患者的個(gè)體實(shí)際情況選擇相應(yīng)有效的治療方案，選擇個(gè)體化治療方案，同時(shí)結(jié)合老年患者的危險(xiǎn)分層情況，進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。

3.1 沙利度胺為基礎(chǔ)的方案 多年來(lái)，馬法蘭聯(lián)合潑尼松(MP)方案一直是＞65 歲老年患者或不適宜進(jìn)行自體干細(xì)胞移植患者的常規(guī)治療方案。6 個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，MP 聯(lián)合沙利度胺(MPT)方案較標(biāo)準(zhǔn)的MP 方案有著更高的完全緩解(CR)率和更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，因而認(rèn)為MPT 方案為目前不適宜進(jìn)行自體干細(xì)胞移植患者新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［6］。有研究顯示，在老年MM 患者中應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合大劑量地塞米松(TD)方案在療效方面要優(yōu)于MP 方案，PFS 時(shí)間相似，總生存期(OS)卻更短。其主要原因是大劑量地塞米松的不良反應(yīng)(如感染、心血管事件)導(dǎo)致死亡增加。此外，環(huán)磷酰胺聯(lián)合TD(CTD)方案和標(biāo)準(zhǔn)MP 方案相比，治療后CR 率提高到2 倍，生存期相似，相關(guān)不良事件發(fā)生率略有增加［7］。因此，以沙利度胺為基礎(chǔ)的治療方案多為口服治療，使用方便，耐受性好，應(yīng)該根據(jù)老年患者實(shí)際情況選用不同聯(lián)合方案，調(diào)整劑量，并注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

3.2 硼替佐米為基礎(chǔ)的方案 在NCCN 指南中硼替佐米聯(lián)合MP 方案(VMP)是老年MM 患者治療的一類推薦方案。VISTA 試驗(yàn)結(jié)果顯示VMP 方案與標(biāo)準(zhǔn)MP 方案比較，VMP 方案在CR 率(30%比4%)，疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)(24 月比16.6月)及3 年OS(72%比59%)等各方面均有顯著改善［8］。但周圍神經(jīng)炎、胃腸道并發(fā)癥及乏力等不良反應(yīng)發(fā)生率較MP 方案有所增多。對(duì)于“體格狀態(tài)良好患者”，VMP 聯(lián)合沙利度胺(VMPT)方案較VMP方案在CR 率和PFS 方面都有顯著提高和延長(zhǎng)［9］。此外，環(huán)磷酰胺聯(lián)合每周1 次的硼替佐米和地塞米松方案在老年MM 患者中取得了43%的CR/接近完全緩解(nCR)率，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于每周2 次的硼替佐米用藥方案［10］。來(lái)那度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松(VRD)方案亦獲得了類似結(jié)果。由于老年患者體格情況存在較大異質(zhì)性，因而治療的目標(biāo)和要求也就不盡相同。當(dāng)治療目標(biāo)為獲得CR時(shí)，VMP、VMPT－VT、硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺和地塞米松(VCD)或VRD 等方案都是值得推薦的。當(dāng)為了降低不良反應(yīng)的發(fā)生率時(shí)，硼替佐米1 周1 次和皮下注射的用法也是可以考慮采用的。

3.3 來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案 一些以來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)于老年MM 患者同樣有效。來(lái)那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松(20 mg/d)方案比聯(lián)合大劑量地塞米松(40 mg/d)具有顯著的生存獲益(2 年OS 為87%比75%)和更好的耐受性［11］。采用來(lái)那度胺聯(lián)合馬法蘭、潑尼松誘導(dǎo)治療并應(yīng)用來(lái)那度胺維持治療(MPR－R)方案的患者與MPR、MP 組患者相比，中位PFS 得到顯著延長(zhǎng)［12］。對(duì)于存在周圍神經(jīng)炎的老年MM 患者，可選擇以來(lái)那度胺為主方案。來(lái)那度胺為基礎(chǔ)的方案還具有耐受性好，可持續(xù)使用的優(yōu)點(diǎn)。不過(guò)，在接受來(lái)那度胺治療的患者中骨髓抑制所致白細(xì)胞和血小板減少發(fā)生率較高，第二腫瘤發(fā)病率升高的趨勢(shì)也需要引起重視。

3.4 減低劑量的自體造血干細(xì)胞移植(ASCT) 一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，在65 ～70 歲的MM 患者中，接受馬法蘭 100 mg/m2(MEL100)聯(lián)合ASCT 治療者和接受MP 方案者相比，無(wú)論是無(wú)事件生存時(shí)間(EFS)(28.0 月比16.4月)還是OS(58.0 月比37.2 月)均顯著延長(zhǎng)［13］。另一項(xiàng)臨床研究顯示，在65 ～75 歲的MM 患者中，接受以硼替佐米為基礎(chǔ)方案誘導(dǎo)治療、MEL100 的雙次ASCT、來(lái)那度胺聯(lián)合潑尼松鞏固治療，來(lái)那度胺維持治療的患者中位PFS 預(yù)計(jì)可達(dá)4 年之久［14］。因而對(duì)于≥65 歲的“體格狀態(tài)良好患者”而言，減低劑量的ASCT 仍是有效的治療手段之一。

4 維持治療

對(duì)于老年MM 患者的治療，維持治療也是十分重要的方面，需要綜合考慮老年患者身體狀態(tài)、疾病特性、不良反應(yīng)情況和可能的耐藥情況。NCCN 指南中推薦的維持治療藥物有硼替佐米、來(lái)那度胺和沙利度胺，其中沙利度胺為一類推薦。有文獻(xiàn)報(bào)道［15］，采用沙利度胺進(jìn)行維持治療的患者無(wú)論是否接受過(guò)ASCT 治療，PFS 顯示得到延長(zhǎng)，而能否改善OS 尚存爭(zhēng)議。不過(guò)沙利度胺導(dǎo)致的周圍神經(jīng)炎發(fā)生率較高，限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示來(lái)那度胺單藥維持可在有限的毒副反應(yīng)下顯著延長(zhǎng)TTP［16－17］，體現(xiàn)出了良好的耐受性，對(duì)于存在周圍神經(jīng)炎的老年患者可以選擇。還有一項(xiàng)專門針對(duì)老年MM 患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示硼替佐米用于維持治療可顯著提高CR 率及延長(zhǎng)PFS［18］，同時(shí)周圍神經(jīng)炎發(fā)生率要低于沙利度胺。因而認(rèn)為硼替佐米單藥或聯(lián)合治療也是一種適用于老年患者的維持治療策略。

5 并發(fā)癥的治療

MM 常見(jiàn)的并發(fā)癥有骨病、腎功能不全、貧血、高鈣血癥、感染等。尤其是骨髓瘤骨病和腎功能不全，在老年MM 患者中發(fā)生率更高，嚴(yán)重影響老年患者的生存質(zhì)量，因而應(yīng)當(dāng)重視老年MM 患者并發(fā)癥的治療。

5.1 骨髓瘤骨病 老年MM 患者本身可能合并不同程度的骨質(zhì)疏松，因此骨痛及病理性骨折的發(fā)生率更高，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。應(yīng)用雙膦酸鹽治療MM 患者骨病可明顯緩解骨痛及預(yù)防病理性骨折的發(fā)生［19］。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽制劑還具有抗骨髓瘤作用［20－21］，因此目前NCCN 指南推薦所有骨髓瘤患者都應(yīng)使用雙膦酸鹽。年齡及腎功能不全并非雙膦酸鹽使用禁忌證，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能及下頜骨壞死情況。

5.2 腎功能不全 老年MM 患者由于自身腎臟功能減退，加之可能伴有影響腎功能的相關(guān)合并癥，且長(zhǎng)期接受化療藥物、雙膦酸鹽等治療，更容易繼發(fā)腎功能不全。因此，對(duì)于老年MM 患者應(yīng)重視腎功能的監(jiān)測(cè)［22］。

5.3 其他輔助治療 新藥聯(lián)合化療方案導(dǎo)致老年患者中并發(fā)癥的發(fā)生率較高，導(dǎo)致治療的中斷影響療效，如硼替佐米使老年患者帶狀皰疹發(fā)生率增加，而沙利度胺和來(lái)那度胺容易導(dǎo)致老年患者發(fā)生靜脈栓塞等。因而需強(qiáng)調(diào)并發(fā)癥的預(yù)防，如使用硼替佐米時(shí)常規(guī)使用阿昔洛韋等抗病毒藥物;使用沙利度胺及來(lái)那度胺時(shí)常規(guī)使用抗凝藥物等。關(guān)于MM 其他并發(fā)癥如貧血、高鈣血癥及感染的處理，老年MM 患者較其他患者無(wú)特殊性，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，盡可能提高其生存質(zhì)量。

隨著新藥的出現(xiàn)和治療的進(jìn)步，目前老年MM 患者有多種治療方案可供選擇。對(duì)于老年MM 患者而言，強(qiáng)調(diào)治療前評(píng)估患者狀態(tài)，進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層，是選擇治療方案和藥物治療劑量的主要因素和步驟。對(duì)于老年“體格狀態(tài)良好患者”應(yīng)采用常規(guī)足劑量的化療，以及可以接受減低劑量的自體干細(xì)胞移植術(shù)。而對(duì)體弱的極老年患者或并發(fā)肺、心、肝、腎功能不全的患者(“體格狀態(tài)不佳患者”)以及老年“虛弱患者”，應(yīng)及時(shí)下調(diào)藥物治療劑量。此外應(yīng)強(qiáng)調(diào)輔助治療以提高生存質(zhì)量。

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