倪軍 林宏 孫嶸 劉偉春 鄭海燕 王倩
重癥肺炎(severe pneumonia,SP)是威脅人類健康的常見感染性疾病之一。老年重癥肺炎一般指年齡>65 歲患者的重癥肺炎,往往合并癥多,病勢更兇險(xiǎn),病情進(jìn)展更快,病死率高。血漿D 二聚體是纖維蛋白在凝血因子X 作用下產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)血漿纖溶酶降解作用后的終產(chǎn)物之一。其水平增高反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)的纖溶活性增強(qiáng)。在老年重癥肺炎患者中往往存在D 二聚體的升高[1]。筆者在2009 年1 月至2012 年12 月間應(yīng)用低分子肝素鈉輔助治療D 二聚體升高的老年重癥肺炎患者,取得滿意療效?,F(xiàn)報(bào)道如下。
1.1 病例選擇
1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):選擇2009 年1 月至2012 年12 月我院住院患者。(1)患者年齡≥65 歲,性別不限。(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007 年IDSA/ATS 制定的重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)[2],即出現(xiàn)下列任一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn):①有創(chuàng)機(jī)械通氣;②膿毒性休克需血管升壓類藥物;或出現(xiàn)下列3 項(xiàng)及其以上次要標(biāo)準(zhǔn):a. 呼吸頻率≥30 次/min;b.PaO2/Fi O2≤250;c.多肺葉浸潤;d. 意識障礙/定向障礙;e.氮質(zhì)血癥(BUN≥20 mg/dl);f. 白細(xì)胞減少癥(WBC <4 ×109/L);g. 血小板減少癥(PLT <10 ×109/L);h.低體溫(中心體溫<36 ℃);i. 低血壓,需積極的液體復(fù)蘇。(3)免疫比濁法D 二聚體>1.0 mg/L;(4)患者本人及家屬知情同意,并于治療前簽署知情同意書。
1.1.2 剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)活動(dòng)性出血者及既往明確有血友病、血小板減少、消化道出血、泌尿道出血、慢性鼻出血、慢性齒齦出血等出血病史者;(2)過去2 周內(nèi)有大手術(shù)、分娩、器官活檢及嚴(yán)重創(chuàng)傷者;(3)血小板<100 ×109/L;(4)難以控制的高血壓(收縮壓>180 mmHg,舒張壓>110 mmHg);(5)妊娠及有嚴(yán)重肝、腎功能不全者;(6)應(yīng)用抗凝藥物或抗血小板聚集藥物影響凝血機(jī)制者。
1.1.3 患者一般資料:本研究共入組患者89 例,可進(jìn)行療效分析病例88 例,其中抗凝組44 例,對照組44例??鼓M性別比(男/女)為24/20,對照組為25/19;抗凝組平均年齡(76.3 ±11.14)歲,對照組平均年齡(75.9 ±10.12)歲;抗凝組中有40 例患者(占90.9%)合并有高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦血管意外等慢性基礎(chǔ)疾病,對照組有41 例患者(占93.2%)合并上訴慢性基礎(chǔ)疾病??鼓M肺炎嚴(yán)重指數(shù)(pneumonia severity index,PSI)為159 ±33.2,對照組PSI 為162 ±42.1??鼓M中醫(yī)院獲得性肺炎與社區(qū)獲得性肺炎比例為5/39,對照組為4/40。2 組年齡、性別、合并慢性基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度等均有可比性(P >0.05)。
1.2 研究方法
1.2.1 治療方法:采用隨機(jī)數(shù)字表的方法將所有入選者分為抗凝組與對照組。2 組治療均按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)協(xié)會(huì)2006 年修訂的診療指南給予氧療、積極抗感染、稀釋痰液、呼吸支持及營養(yǎng)支持、監(jiān)護(hù)等常規(guī)治療??鼓M除常規(guī)治療外給予皮下注射低分子肝素鈉(由Vetter Pharma-Fertigung GmbH. & Co KG 生產(chǎn))5000 IU/d 皮下注射,療程5 ~7 d;所有患者抗生素選擇均采取降階梯治療方法[3]。
1.2.2 觀察項(xiàng)目:觀察記錄2 組用藥前后的血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、血?dú)夥治?、D 二聚體,統(tǒng)計(jì)2 組病死率,住院天數(shù)及住院費(fèi)用,觀察2 組用藥后不良反應(yīng)。
1.3 安全性判定標(biāo)準(zhǔn) 評價(jià)用藥過程中發(fā)生的臨床不良反應(yīng)及化驗(yàn)值異常與所用藥物的關(guān)系,按5 級進(jìn)行評價(jià):肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法評價(jià)。以肯定有關(guān)、可能有關(guān)計(jì)為不良反應(yīng),統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx ±s)表示,2 組間率的比較采用χ2檢驗(yàn),2 組計(jì)量資料比較采用t 檢驗(yàn),P <0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 治療前后D 二聚體比較 治療前抗凝組及對照組D 二聚體無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后2 組D 二聚體均比治療前顯著降低。治療后抗凝組D 二聚體比對照組更低,2 組差異有顯著性(P <0. 01)。見表1。
表1 2 組治療前后D 二聚體比較(±s,mg/L,n=44)
表1 2 組治療前后D 二聚體比較(±s,mg/L,n=44)
注:組內(nèi)與治療前比較,* P <0.05,** P <0.01;與對照組比較,△△P <0.01
D 二聚體組別治療前治療后抗凝組1.54 ±0.590.66 ±0.38**△△對照組1.49 ±0.531.19 ±0.55*
2.2 治療前后血CRP、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)的比較
治療前抗凝組與對照組相比血CRP 及PaO2均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P >0.05),治療后2 組血CRP 及PaO2與治療前比較差異有顯著性(P <0.05),治療后抗凝組PaO2明顯高于對照組(P <0.05)。見表2。
表2 2 組治療前后血CRP、PaO2 比較(±s,n=44)
表2 2 組治療前后血CRP、PaO2 比較(±s,n=44)
注:與組內(nèi)治療前比較,* P <0.05,** P <0.01;與對照組比較,△P <0.05
組別CRP(mg/L)PaO2(mmHg)治療前治療后治療前治療后抗凝組 80.8 ±40.5 43.5 ±26.9* 54.2 ±13.2 77.4 ±12.9*△對照組 76.5 ±35.1 46.9 ±22.3* 54.1 ±15.9 62.8 ±12.3*
2.3 2 組住院天數(shù)、住院費(fèi)用、病死率的比較 見表3。
2.4 不良反應(yīng) 觀察到抗凝組中不良反應(yīng)有2 例(4.55%)。1 例患者出現(xiàn)注射部位皮下瘀斑。1 例出現(xiàn)血小板降低<50 ×109/L,停用低分子肝素,退出本研究。血小板降低者經(jīng)停用低分子肝素后血小板上升,未出現(xiàn)由于血小板下降而導(dǎo)致的明顯出血表現(xiàn)。對照組中出現(xiàn)不良反應(yīng)有1 例(2.27%),1 例因尿潴留留置導(dǎo)尿管患者出現(xiàn)輕度血尿,經(jīng)更換導(dǎo)尿管及膀胱沖洗后好轉(zhuǎn)。2 組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。
表3 2 組住院天數(shù)及住院費(fèi)用比較(n=44)
老年重癥肺炎是臨床最常見的危重癥疾病之一,其起病急,病情進(jìn)展快,合并癥多,病死率高,給現(xiàn)代醫(yī)學(xué)帶來了極大的挑戰(zhàn)。目前,大量研究發(fā)現(xiàn),老年重癥肺炎患者存在著凝血系統(tǒng)功能紊亂[4-6]。研究者們觀察了老年重癥肺炎患者中凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(Fg)、部分活化凝血活酶時(shí)間(APTT)、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)等指標(biāo),發(fā)現(xiàn)在重癥肺炎患者組中PLT 有所下降,PT、APTT、Fg、D 二聚體等指標(biāo)明顯增高,F(xiàn)DP 為陽性,這些均充分說明老年重癥肺炎患者存在著血液高凝狀態(tài)及纖溶活性異常。此時(shí),機(jī)體通過應(yīng)激反應(yīng)及免疫反應(yīng)等機(jī)制使凝血系統(tǒng)激活,導(dǎo)致微小血管血栓形成,如病情得不到有效控制更可能并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC),因此早期抗凝顯得極為重要。此為本研究進(jìn)行早期抗凝治療的理論依據(jù)。為避免過度抗凝可能導(dǎo)致的出血等不良后果,本研究篩選D 二聚體明顯升高(>1.0 mg/L)的老年重癥肺炎患者進(jìn)行抗凝處理,療效是明顯的。是否D 二聚體<1.0 mg/L 的老年重癥肺炎患者亦能取得良好療效,尚不得而知,有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。
低分子肝素鈉是從豬小腸或牛肺中提取的一種糖胺聚糖,主要通過抗凝血酶(AT)而增強(qiáng)其對凝血因子Xa 和凝血酶的抑制,從而發(fā)揮其抗血栓形成的作用。其對血小板功能及對血小板黏附性的影響小于普通肝素。另外,近期研究發(fā)現(xiàn),低分子肝素除抗凝抗血栓功能外,尚具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抑制細(xì)胞增殖等多種生物學(xué)活性及藥理機(jī)制。其抗炎機(jī)制及相關(guān)機(jī)制也已有學(xué)者作出闡述[7]。Ogawa 等[8]通過研究證實(shí)低分子肝素通過抑制IL-8 分泌和中性粒細(xì)胞滲透從而達(dá)到對氣道黏液高分泌的抑制。在膿毒血癥患者中,同樣觀察到低分子肝素輔助治療可提高療效,縮短住院天數(shù)[9-10]。
本研究觀察到經(jīng)小劑量低分子肝素鈉抗凝治療后,患者D 二聚體較對照組顯著下降,提示抗凝治療后血液高凝狀態(tài)得到有效改善,隨著血液黏滯度的降低,組織攝取氧和利用氧的能力可得到上升,因此我們同時(shí)觀察到抗凝后PaO2較對照組有明顯上升,提示抗凝治療能更好地改善患者的缺氧癥狀。經(jīng)抗凝治療,患者住院天數(shù)明顯減少,隨之亦有效降低了醫(yī)療費(fèi)用??鼓委煹牟涣挤磻?yīng)常見為局部注射部位出血,本研究未見嚴(yán)重出血情況。少數(shù)患者可能出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少,經(jīng)停藥后亦得到恢復(fù),故不良反應(yīng)均在可接受范圍。綜上所述,低分子肝素鈉輔助治療D 二聚體升高的老年重癥肺炎療效確切,并不增加患者醫(yī)療費(fèi)用,安全性佳,值得臨床進(jìn)一步推廣。
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