郭剛 蔡偉 高江平 馬鑫 董雋 符偉軍 張旭

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科100853 北京

腎細(xì)胞癌是泌尿生殖系統(tǒng)較常見的惡性腫瘤，約占成人惡性腫瘤的2%～3%，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。盡管近年來無癥狀腎癌的發(fā)病率逐年增高，但仍然有相當(dāng)一部分患者在初診時(shí)已屬晚期腎癌并失去手術(shù)機(jī)會(huì)。由于腎癌對放療和化療均不敏感，既往常采用免疫治療或姑息性腎切除，但有效率僅為15%。隨著分子靶向藥物的問世，晚期腎癌的治療進(jìn)入了靶向治療時(shí)代。在靶向藥物治療晚期腎癌患者獲得巨大成功的同時(shí)，以靶向藥物為基礎(chǔ)的腎癌術(shù)前新輔助治療開始受到人們的關(guān)注，越來越多的局部進(jìn)展性腎癌患者獲得了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，也使更多的患者獲得了保留腎單位手術(shù)的機(jī)會(huì)［1］。國內(nèi)外已有多個(gè)中心報(bào)道了他們的成功經(jīng)驗(yàn)。筆者采用術(shù)前新輔助靶向藥物治療腎細(xì)胞癌患者8例，取得了良好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2009年6月～2013年6月間在我院就診的腎癌患者資料，共有8例患者接受了術(shù)前新輔助分子靶向治療并成功實(shí)施手術(shù)，其中男5例，女3例，年齡30～66歲，平均49歲。術(shù)前診斷為雙側(cè)腎占位2例，腫瘤直徑2.2～6.3cm，平均3.8cm；左側(cè)孤立腎占位1例，腫瘤直徑5.3cm；腎占位伴腔靜脈瘤栓5例，右側(cè)4例、左側(cè)1例，原發(fā)灶直徑5.4～10.6cm，平均8.4cm，瘤栓分級(jí)：4級(jí)3例、3級(jí)2例，瘤栓長度6.5～14.0cm，平均9.7 cm。術(shù)前檢查患者心肺功能未見明顯異常，實(shí)驗(yàn)室檢查1例患者伴腔靜脈瘤栓患者出現(xiàn)凝血功能異常，余未見明確手術(shù)禁忌證。3例患者術(shù)前行腎穿刺活檢，病理提示為腎透明細(xì)胞癌（表1）。

1.2 新輔助治療及手術(shù)方法

5例患者術(shù)前給予舒尼替尼50mg Qd，連續(xù)服用4周后休息2周；3例患者給予索拉非尼400mg Bid，連續(xù)給藥。每個(gè)周期行CT、血尿常規(guī)、血生化及凝血常規(guī)復(fù)查，腫瘤縮小到理想情況后停藥2～3周時(shí)間，期間進(jìn)行第二次術(shù)前全面評(píng)估，除外手術(shù)禁忌證。所有患者均采用全身麻醉，其中3例患者行后腹腔鏡腎部分切除術(shù)［2］，取健側(cè)臥位，建立后腹膜腔隙，顯露并阻斷腎動(dòng)脈，完整切除瘤體及周邊5mm 正常腎組織，創(chuàng)面分別以2－0及1－0可吸收線連續(xù)縫合兩層；5例患者行經(jīng)腹腎根治性切除＋腔靜脈瘤栓取出術(shù)，3例患者術(shù)前經(jīng)皮穿刺頸內(nèi)靜脈，于瘤栓近心端下腔靜脈內(nèi)預(yù)置一球囊導(dǎo)管［3］，取平臥位，患側(cè)肋緣下“L”切口，充分顯露腎臟及下腔靜脈，術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管充盈球囊阻斷下腔靜脈后，再行下腔靜脈瘤栓切除，完整切除腎及腔靜脈內(nèi)瘤栓；另外2例患者直接行根治性腎切除＋腔靜脈瘤栓取出術(shù)。

1.3 資料收集

收集所有患者的臨床資料，治療前后的影像學(xué)資料；術(shù)前靶向治療的劑量、時(shí)間、療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況；手術(shù)時(shí)間、術(shù)中情況、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量，圍手術(shù)期并發(fā)癥；術(shù)后病理學(xué)特征及后續(xù)治療情況。

2 結(jié)果

本組8例患者術(shù)前接受分子靶向治療平均給藥時(shí)間12.5（8～18）周，所有患者的療效評(píng)價(jià)均為緩解（PR），治療后評(píng)估病灶或瘤栓均有不同程度縮小，最大徑平均縮小21%（10%～32%），1.7（1.0～2.7）cm（圖1～3）。舒尼替尼組的主要不良反應(yīng)包括：高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力、腹瀉、食欲減退等，索拉非尼組的不良反應(yīng)主要為：手足皮膚反應(yīng)、高血壓及腹瀉等，所有不良反應(yīng)均為1～2級(jí)，無患者間歇停藥或減量。術(shù)前平均停藥時(shí)間14.1（10～20）d。3例行后腹腔鏡下腎部分切除術(shù)，手術(shù)過程順利，術(shù)中見腎周及瘤體周圍輕度粘連樣改變，平均手術(shù)時(shí)間108（80～126）min，術(shù)中平均失血量75（50～170）ml，術(shù)后平均引流量210（170～250）ml，術(shù)后平均住院時(shí)間6.5（6～8）d；5例行根治性腎切除＋腔靜脈瘤栓取出術(shù)，平均手術(shù)時(shí)間274（210～420）min，術(shù)中平均失血量1 520（600～2 960）ml，術(shù)后平均引流量380（270～470）ml，術(shù)后平均住院時(shí)間9.5（8～14）d。圍手術(shù)期主要并發(fā)癥包括：切口延遲愈合1例，高血壓1例，腎功能不全3例，貧血3例。術(shù)后病理證實(shí)均為腎透明細(xì)胞癌，主要病理學(xué)表現(xiàn)包括：腎實(shí)質(zhì)內(nèi)明顯萎縮的毛細(xì)血管竇，腫瘤組織呈纖維化伴壞死表現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核固縮及變性。術(shù)后5例患者繼續(xù)接受原劑量靶向治療。8例患者平均隨訪8.5（3～20）個(gè)月，截止2013年9月1日均生存，其中1例患者出現(xiàn)雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移。

表1 患者臨床資料

圖1 新輔助治療前CT顯示右腎占位伴下腔靜脈瘤栓

圖2 靶向治療4周后腔靜脈瘤栓縮小明顯，內(nèi)部信號(hào)減低

圖3 靶向治療8周后腔靜脈瘤栓進(jìn)一步縮小，內(nèi)部信號(hào)減低

3 討論

近年來，以索拉非尼及舒尼替尼為代表的分子靶向藥物在晚期腎細(xì)胞癌的治療中去得了良好的臨床效果，成為各大指南推薦的一線治療方案。在此基礎(chǔ)上，Di Silverio等［4］率先運(yùn)用術(shù)前分子靶向治療治愈了1例左腎巨大腎癌伴腎門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、下腔靜脈瘤栓形成患者，經(jīng)過24周的索拉非尼治療，患者靜脈內(nèi)瘤栓明顯縮小，并成功接受了左腎根治性切除術(shù)，術(shù)后病理顯示腎臟腫瘤被壞死組織所替代。Karakiewicz等［5］也成功運(yùn)用新輔助方法治愈1例下腔靜脈瘤栓深達(dá)右心房的晚期腎癌患者，該患者在接受了2個(gè)周期（12周）的舒尼替尼治療后成功施行了右腎根治性切除術(shù)，術(shù)前CT 檢查顯示腎臟腫瘤由11cm 縮小為8cm，下腔靜脈內(nèi)瘤栓從右心房水平下降到腎靜脈水平。Shuch 等［6］報(bào)道4例接受新輔助治療的晚期腎癌病例，用藥時(shí)間為12周，術(shù)前停藥時(shí)間為2～4周，所有患者在接受靶向治療后均出現(xiàn)不同程度的原發(fā)腫瘤縮小、受累淋巴結(jié)縮小、腔靜脈瘤栓范圍局限，其中1例孤立腎患者在接受靶向治療后原發(fā)腫瘤直徑明顯縮小，最終成功實(shí)施了腎部分切除術(shù)。北卡羅萊納大學(xué)單中心報(bào)道了連續(xù)9例接受新輔助治療的晚期腎癌病例，所使用藥物為舒尼替尼3例、索拉非尼6例，治療后腫瘤直徑平均縮小12.9%，術(shù)前停藥時(shí)間平均為16d［7］。Kondo等［8］對9例患者進(jìn)行了術(shù)前新輔助治療，其中應(yīng)用舒尼替尼7例，索拉非尼2例，中位治療周期12.2周，6例患者出現(xiàn)瘤體縮小，縮小范圍10%～30%，5例患者出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥，包括術(shù)中出血及術(shù)后腹腔膿腫。Peters等［9］對1例左腎巨大腫瘤伴下腔靜脈瘤栓（Ⅳ級(jí)）患者進(jìn)行了4個(gè)周期的舒尼替尼治療，瘤栓由Ⅳ級(jí)降為Ⅲ級(jí)，停藥14d后成功實(shí)施根治性腎切除＋瘤栓取出術(shù)。Cowey等［10］對30例臨床2期及以上的腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行了術(shù)前索拉非尼新輔助治療，中位給藥時(shí)間33d，原發(fā)灶直徑中位縮小9.6%，所有患者均成功實(shí)施了根治性腎切除術(shù)。Rini等［11］對30例無法行根治性切除的腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行了術(shù)前舒尼替尼治療，瘤體直徑縮小28%（1.7cm），13例患者最終實(shí)施了根治性腎切除術(shù)。Horn等［12］對5例合并有Ⅲ／Ⅳ級(jí)腔靜脈瘤栓的腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行了術(shù)前舒尼替尼治療，4例患者出現(xiàn)病灶縮小，5例患者均成功實(shí)施了根治性腎切除＋瘤栓取出術(shù)。

從已發(fā)表的文獻(xiàn)以及我院的資料分析，以靶向治療藥物為基礎(chǔ)的新輔助治療在晚期腎癌的治療中具有重要的地位，能夠降低腫瘤分期，降低手術(shù)難度，增加晚期腎癌的根治性切除率，使原先無法手術(shù)的晚期腎癌患者接受手術(shù)治療，也可增加行保留腎單位手術(shù)的機(jī)會(huì)，對于雙側(cè)腎癌、孤立腎腎癌、腎癌伴下腔靜脈瘤栓（Ⅲ／Ⅳ級(jí)）患者尤為重要。在靶向治療的藥物選擇方面，舒尼替尼、索拉非尼均有成功報(bào)道，并未發(fā)現(xiàn)兩者在新輔助治療中的療效或安全性存在顯著性差異。目前新輔助治療中存在的最大問題是靶向藥物的使用方法缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，靶向治療時(shí)間從23～262d，其原因與不同患者原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶對藥物的反應(yīng)不同所致。通常情況下，接受靶向治療的病例均為晚期病例——局部廣泛浸潤和（或）有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而只有在原發(fā)病灶和（或）轉(zhuǎn)移病灶得到較大程度緩解的前提下才能進(jìn)行根治性手術(shù)，由于不同患者接受治療后病灶對藥物的反應(yīng)程度不同，因此靶向治療持續(xù)時(shí)間差異較大。由于靶向治療藥物會(huì)影響切口愈合，因此手術(shù)前需要停藥一段時(shí)間［13］，目前國際上通常采用停藥2～3個(gè)藥物半衰期的方案（索拉非尼8～12d，舒尼替尼12～18d）。Thomas等［14］對19例患者進(jìn)行新輔助靶向治療，其并發(fā)癥發(fā)生率為16%，包括2例切口并發(fā)癥。Chapin等［15］對比了新輔助治療與減瘤手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生情況，其結(jié)論是盡管切口相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高，但手術(shù)總的并發(fā)癥及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況兩者無差異。

在適應(yīng)證選擇方面，最初無手術(shù)指征的晚期腎癌患者均可采用新輔助分子靶向治療，待原發(fā)腫瘤病灶和（或）轉(zhuǎn)移病灶出現(xiàn)較大程度緩解，全身及局部情況適合進(jìn)行手術(shù)治療后，停止用藥2周再進(jìn)行腎根治性切除術(shù)或腎部分切除術(shù)，必要時(shí)可同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或腔靜脈取栓或轉(zhuǎn)移病灶切除。Schrader等［16］認(rèn)為術(shù)前新輔助治療僅適用于那些可帶來腎部分切除術(shù)機(jī)會(huì)的局限型或者局部進(jìn)展性腎細(xì)胞癌患者。既往文獻(xiàn)報(bào)道的新輔助靶向治療適應(yīng)證包括腎癌伴腔靜脈瘤栓Ⅲ／Ⅳ級(jí)，T1b或T2期腎癌擬行腎部分切除術(shù)的（雙側(cè)腎癌、孤立腎），晚期腎癌行減瘤手術(shù)前試驗(yàn)性治療等［17］。術(shù)前積極全身評(píng)估是必要的，伴有心、肺、腦、腎等重要器官功能不全、凝血障礙仍然是手術(shù)的主要禁忌證。

總之，以分子靶向藥物為基礎(chǔ)的新輔助治療在腎癌綜合治療中具有重要的地位，新輔助治療能夠降低腫瘤分期，降低手術(shù)難度，增加晚期腎癌的根治性切除率，也使一些局部進(jìn)展型腎癌患者獲得腎部分切除術(shù)的機(jī)會(huì)。靶向治療后進(jìn)行手術(shù)不增加圍手術(shù)期死亡率及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高，其遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

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