闞文濤，李 欣，羅順忠，胡 睿

（1中國(guó)工程物理研究院核物理與化學(xué)研究所，四川 綿陽(yáng) 621900；2哈爾濱工業(yè)大學(xué)化學(xué)系，黑龍江 哈爾濱 150001）

分子印跡技術(shù)（molecular imprinting technique，MIT），是制備對(duì)特定的某一目標(biāo)分子（模板分子）具有特異性識(shí)別的聚合物的一項(xiàng)技術(shù)，屬于超分子化學(xué)的研究領(lǐng)域。運(yùn)用該技術(shù)可以制備出具有識(shí)別位點(diǎn)且在三維空間結(jié)構(gòu)上能與目標(biāo)分子完全匹配的三維孔穴的聚合物，由于模板分子的存在，功能單體與模板分子以互補(bǔ)的形式固定下來，除去模板后的聚合物能專一性識(shí)別模板分子或與其有類似分子結(jié)構(gòu)的分子，該聚合物被稱為分子印跡聚合物。水凝膠是具有線性高分子鏈通過交聯(lián)而形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具吸水性，經(jīng)大量溶劑溶脹而形成的膠態(tài)物質(zhì)。

將分子印跡技術(shù)引入到凝膠中，是一種新興的藥物緩釋方法，使凝膠網(wǎng)絡(luò)具有對(duì)大分子的記憶功能，通過藥物與凝膠網(wǎng)絡(luò)中多種功能基團(tuán)的相互作用來延緩藥物的釋放。對(duì)藥物緩釋效果貢獻(xiàn)較大的是對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)具有記憶功能的孔穴，而并非因凝膠體積膨脹而在凝膠聚合物網(wǎng)絡(luò)鏈間所產(chǎn)生的較大自由空間。要制備對(duì)模板藥物具有高親和力的凝膠網(wǎng)絡(luò)，需要考慮藥物作用位點(diǎn)的數(shù)目及其與藥物相互作用的強(qiáng)度、聚合網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)以及聚合物鏈的可動(dòng)性。分子印跡技術(shù)與水凝膠載藥體系的結(jié)合可以進(jìn)一步增強(qiáng)其效果，一方面印跡技術(shù)可以模擬生物酶及抗體，具有成為其替代品的潛質(zhì)；另一方面，印跡位點(diǎn)的存在提高了凝膠的載藥量，同時(shí)也使得反饋調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)具有更長(zhǎng)的治療周期。

有很多文獻(xiàn)報(bào)道用于緩釋氟尿嘧啶的藥物載體材料，報(bào)道的這些藥物載體材料多基于多糖和多肽，其通常能夠協(xié)同增加氟尿嘧啶的藥效[1]。以分子印跡技術(shù)為技術(shù)手段控制釋放氟尿嘧啶的報(bào)道較少，有文獻(xiàn)報(bào)道合成了氟尿嘧啶的印跡聚合物，但該聚合物只供分析之用[2]，應(yīng)用分子印跡聚合物作為氟尿嘧啶藥物緩釋載體的物質(zhì)形態(tài)主要是粉末以及微球[3]。

本工作采用分子印跡技術(shù)，以甲基丙烯酸羥乙酯為骨架單體，以甲基丙烯酸為功能單體，乙二醇二甲基丙烯酸酯為交聯(lián)劑，偶氮二異丁腈為引發(fā)劑制備印跡水凝膠作為氟尿嘧啶的藥物緩釋載體。甲基丙烯酸羥乙酯作為骨架單體，從其官能團(tuán)上看應(yīng)與氟尿嘧啶有較強(qiáng)的作用，但是對(duì)于某些藥物，甲基丙烯酸羥乙酯的均聚物作為載體對(duì)其負(fù)載量很有限[4]。甲基丙烯酸羥乙酯作為骨架單體存在于凝膠中，分布在功能單體甲基丙烯酸周圍，提供微環(huán)境使甲基丙烯酸對(duì)氟尿嘧啶具有足夠的親和力[5]。圖1所示為制備的印跡水凝膠模板藥物與各單體的相互作用情況。

采用凝膠負(fù)載氟尿嘧啶以提高藥物的生物相容性，減小其毒性，并研究凝膠對(duì)氟尿嘧啶的緩釋性能。制備全過程理論上所有反應(yīng)原料均生成產(chǎn)物，全過程中沒有使用有機(jī)溶劑，有效避免有機(jī)溶劑在藥物載體中的殘留，減小其毒性。

1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器設(shè)備

1.1 主要試劑

偶氮二異丁腈、甲基丙烯酸為天津市天大化學(xué)試劑廠；甲基丙烯酸羥乙酯，乙二醇二甲基丙烯酸羥乙酯，氟尿嘧啶均為Alfa Aesar化學(xué)有限公司。

1.2 主要儀器

圖1 單體與模板藥物作用示意圖

AEU-210電子天平（靈敏度 0.0001 g），日本shimadzu公司；電熱真空恒溫干燥箱，中國(guó)鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；KS-3000超聲波清洗機(jī)，中國(guó)寧波KE Sheng儀器廠；SHB-95型循環(huán)水真空泵，中國(guó)鄭州杜甫儀器廠；S4800HSD掃描電子顯微鏡，日本Hitachi公司；1100型高效液相色譜，美國(guó)Agilent公司；Avatar360型傅里葉變換紅外光譜儀，美國(guó)Nicolet公司；紫外-可見分光光度計(jì)，中國(guó)北京普析通用公司；ZRY-2P型差熱、熱重綜合熱分析儀，上海天平儀器總廠。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 印跡水凝膠的制備

（1）將0.034 mL的甲基丙烯酸及0.113 mL乙二醇二甲基丙烯酸酯溶于4 mL的甲基丙烯酸羥乙酯中，超聲震蕩使各反應(yīng)物混勻，加入模板藥物氟尿嘧啶，使氟尿嘧啶與甲基丙烯酸的摩爾比分別為1∶4，1∶8，在溫水環(huán)境中超聲振蕩，直到藥物完全溶解，將得到的澄清透明有機(jī)溶液靜置充分，使功能單體與模板藥物充分作用，通過氫鍵形成配合物，向體系內(nèi)通入N2使體系無氧，密封后50 ℃恒溫反應(yīng)12 h，后70 ℃恒溫反應(yīng)24 h，反應(yīng)后得到無色透明固體。非印跡水凝膠除不加魔板藥物外制法同上。

（2）將產(chǎn)物于去離子水中反復(fù)洗滌，直到凝膠中未反應(yīng)的功能單體、交聯(lián)劑、骨架單體、模板藥物全部被洗去。

（3）將洗好的水凝膠于40 ℃真空干燥48 h，得到無色透明、表面光滑的固體備用。

2.2 印跡水凝膠的吸水溶脹性能

稱取干燥的非印跡水凝膠，已洗去模板分子的干燥的印跡水凝膠（8∶1）及印跡水凝膠（4∶1）各0.2 g，于去離子水中浸泡24 h，時(shí)間到后稱取其吸水后的質(zhì)量。

稱取一定質(zhì)量的厚度約為1 mm的水凝膠，分別浸入pH值分別為6.86和9.18的緩沖溶液體系中震蕩，并在不同時(shí)間點(diǎn)稱取凝膠質(zhì)量，計(jì)算出其在不同時(shí)刻的每單位質(zhì)量的水凝膠吸入溶劑的量。

將一定質(zhì)量的厚度約為1 mm的水凝膠分別浸入pH=9.18，pH=6.86緩沖溶液中并震蕩24 h，比較溶脹前后水凝膠的質(zhì)量。

2.3 凝膠負(fù)載藥物性能

稱取干燥的非印跡水凝膠，已洗去模板分子的干燥的印跡水凝膠（8∶1）及印跡水凝膠（4∶1）各0.2 g，浸于高濃度的氟尿嘧啶溶液中，震蕩72 h，用紫外吸收光譜于267 nm處測(cè)量吸附前后溶液的濃度，并根據(jù)吸附前后體系中氟尿嘧啶含量的變化計(jì)算單位質(zhì)量的凝膠對(duì)模板藥物的負(fù)載量。由于有文獻(xiàn)報(bào)道以甲基丙烯酸為功能單體，甲基丙烯酸羥乙酯為骨架的印跡水凝膠在純水中吸附模板藥物的效果最佳[4]，故實(shí)驗(yàn)選用超純水為吸附藥物的媒介。

2.4 水凝膠釋放藥物性能

（1）將印跡水凝膠（8∶1），印跡水凝膠（4∶1）及非印跡水凝膠浸泡于氟尿嘧啶溶液中，并震蕩72 h。

（2）時(shí)間到后棄去氟尿嘧啶溶液，加入釋放介質(zhì)pH=6.86的磷酸緩沖溶液清洗數(shù)次以洗去在凝膠表面的但未特異性吸附的氟尿嘧啶。

（3）向體系內(nèi)加入10 mL的釋放介質(zhì)pH=6.86的磷酸緩沖溶液并開始震蕩，并在20 min，50 min，80 min，140 min，200 min，260 min，320 min，分別從體系中取出等量的樣品待測(cè)，計(jì)算時(shí)以20 min為起點(diǎn)計(jì)算藥物從凝膠中的釋放量。

3 結(jié)果與討論

3.1 SEM表征印跡水凝膠

圖2 印跡水凝膠的掃描電鏡圖

從圖2可以看出：印跡水凝膠表面平整、光滑。出現(xiàn)該表面形貌的主要原因是水凝膠的主要組成成分為骨架單體甲基丙烯酸羥乙酯，功能單體甲基丙烯酸及交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯的含量較少，在水凝膠中的濃度分別為0.1 mol/L及0.16 mol/L，能夠吸附模板藥物的位點(diǎn)高度分散在由骨架單體聚合而成的大環(huán)境內(nèi)。

3.2 光譜表征印跡水凝膠

從紅外表征可以看出（圖3），1638 cm?1處未出現(xiàn)明顯的碳碳雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰，說明反應(yīng)相對(duì)進(jìn)行完全，而且在合成后的去離子水清洗過程中已將未反應(yīng)的殘留單體清除完全，處理后的水凝膠體系中已經(jīng)不存在尚未反應(yīng)的功能單體、交聯(lián)劑和骨架單體。經(jīng)過去離子水反復(fù)清洗的該水凝膠中已不存在碳碳雙鍵作為活性位點(diǎn)，使得水凝膠醫(yī)學(xué)相容性好，細(xì)胞毒性低[6]。3440 cm?1為羥基的伸縮振動(dòng)吸收峰，該峰寬而強(qiáng)，說明以該方法制備出的水凝膠可以以羥基通過很強(qiáng)的氫鍵作用與模板藥物氟尿嘧啶結(jié)合，從而負(fù)載一定量的藥物。

3.3 DSC表征印跡水凝膠

分別對(duì)模板藥物氟尿嘧啶、制備出的印跡水凝膠和非印跡水凝膠進(jìn)行DSC表征，溫度區(qū)間為0～400 ℃，升溫速度為10 ℃/min。結(jié)果見圖4。

圖3 印跡水凝膠的紅外譜圖

圖4 DSC分析

可以用DSC表征的結(jié)果說明在固溶體中某物質(zhì)是否與其它的物質(zhì)通過氫鍵結(jié)合成配合物，氟尿嘧啶在溫度達(dá)到 287 ℃時(shí)有劇烈的熱量變化，說明其在該溫度點(diǎn)熔化，而印跡水凝膠在該溫度點(diǎn)沒有相應(yīng)的熱量變化，說明在其中模板藥物氟尿嘧啶與其它組分通過氫鍵作用結(jié)合成了配合物，由于鍵合的作用使得藥物在溫度達(dá)到其熔點(diǎn)后不再產(chǎn)生相變。

3.4 吸水溶脹性能

3.4.1 不同配比的印跡水凝膠及非印跡水凝膠溶脹率

如圖5所示，吸水溶脹實(shí)驗(yàn)前后的凝膠質(zhì)量比分別為：1.5824，1.598，1.7035。印跡水凝膠（4∶1）的吸水溶脹性能最佳，其次為印跡水凝膠（8∶1），非印跡水凝膠最差。造成這種差別的原因是隨著合成印跡水凝膠過程中模板藥物用量的增多，洗去模板藥物后在凝膠中留下的孔穴也相對(duì)多，在液體環(huán)境中時(shí)溶劑更容易滲透進(jìn)入凝膠中。

依據(jù)不同的共聚物組成，凝膠厚度以及負(fù)載藥物量的不同，多樣的水凝膠吸水溶脹動(dòng)力學(xué)及藥物釋放動(dòng)力學(xué)都在文獻(xiàn)中報(bào)道過[7-8]。關(guān)注水凝膠的吸水溶脹性能是因其將直接影響藥物從其中釋放的速率，凝膠的水化就像溫度升高一樣影響著其從玻璃態(tài)到高彈態(tài)的轉(zhuǎn)化，從而改變凝膠的力學(xué)性能。

3.4.2 同一類型水凝膠在不同pH值體系中吸入溶劑動(dòng)力學(xué)曲線

如圖6所示，凝膠浸入體系中后即開始吸入溶劑，起初溶劑進(jìn)入凝膠的速度很快，在約6 h后凝膠吸入溶劑速度變緩，達(dá)到飽和；同時(shí)在 pH=9.18的緩沖溶液中凝膠在任意時(shí)刻攝入的溶劑量明顯大于其在pH=6.86緩沖溶液中的相應(yīng)值，表明在高pH值環(huán)境下凝膠更容易溶脹。

3.4.3 同一類型水凝膠在不同pH值體系中的溶脹率

如圖7 所示，在pH=9.18的緩沖溶液中凝膠溶脹前后質(zhì)量之比為1.525，而在pH=6.86緩沖溶液中為1.493，在pH值較高的環(huán)境中凝膠更容易溶脹。

圖5 非印跡水凝膠，印跡水凝膠的吸水溶脹率

圖6 凝膠吸水動(dòng)力學(xué)曲線

圖7 凝膠在不同pH值環(huán)境中的溶脹率

3.5 凝膠負(fù)載藥物性能研究

如圖8所示，非印跡水凝膠在此條件下的載藥量為0.0692 mg/g，印跡水凝膠（8∶1）及印跡水凝膠（4∶1）的載藥量分別為 0.0914 mg/g，0.0818 mg/g。兩種配比的印跡水凝膠單位質(zhì)量的載藥量均高于非印跡水凝膠，同時(shí)印跡水凝膠（8∶1）比印跡水凝膠（4∶1）負(fù)載更多的藥物。

功能單體甲基丙烯酸與氟尿嘧啶的作用方式被認(rèn)為是甲基丙烯酸的羧基通過離子鍵或者氫鍵與氟尿嘧啶中的氨基、羰基及氟原子作用，當(dāng)功能單體和交聯(lián)劑在凝膠中的含量固定時(shí)，當(dāng)合成時(shí)所用氟尿嘧啶的量多于剛好可以形成完好孔穴的用量時(shí)，用于吸附氟尿嘧啶的位點(diǎn)雖然可以形成，但此時(shí)并不能形成足夠多的識(shí)別位點(diǎn)與氟尿嘧啶上的所有功能基團(tuán)發(fā)生作用，孔穴與氟尿嘧啶的親和性無法達(dá)到理想狀態(tài)，從結(jié)果上看當(dāng)凝膠在藥物溶液中時(shí)，其表面對(duì)藥物的吸附與解吸平衡過程傾向于解吸藥物，體現(xiàn)為此時(shí)凝膠對(duì)藥物的負(fù)載量相對(duì)較小。相反，當(dāng)功能單體與模板分子的配比剛好時(shí)，更多的功能單體聚集并形成具有較高多點(diǎn)結(jié)合常數(shù)的有效的孔穴，能對(duì)藥物發(fā)揮更好的吸附作用。

圖8 水凝膠負(fù)載藥物量示意圖

印跡水凝膠（8∶1）藥物負(fù)載量大于印跡水凝膠（4∶1），原因?yàn)楫?dāng)甲基丙烯酸的用量為氟尿嘧啶的8倍時(shí)，在凝膠中剛好能形成完好的吸附孔穴，當(dāng)氟尿嘧啶的用量加倍后，屬于上面所分析的情況，致使出現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)呈現(xiàn)出的結(jié)果。

制備印跡水凝膠的過程中，功能單體與模板藥物的配比，及功能單體在骨架單體中的濃度均會(huì)影響凝膠對(duì)藥物的釋放速率，考慮到氟尿嘧啶在甲基丙烯酸羥乙酯中的溶解度，使甲基丙烯酸在骨架單體中的濃度為0.1 mol/L。

3.6 凝膠釋放藥物的累積釋放百分?jǐn)?shù)

從圖9 中可以看出，印跡水凝膠對(duì)藥物的緩釋效果明顯好于非印跡水凝膠，同時(shí)印跡水凝膠（8∶1）在整個(gè)過程中對(duì)藥物的釋放平緩，沒有出現(xiàn)在某一階段突釋藥物或停止釋放的現(xiàn)象，相比之下印跡水凝膠（4∶1）以及非印跡水凝膠對(duì)藥物的釋放不均勻，作為藥物載體材料應(yīng)用時(shí)對(duì)藥物的突釋及某段時(shí)間停止釋放藥物都會(huì)給治療帶來副作用。

由于合成非印跡水凝膠時(shí)未加入模板藥物，所以在其中不存在印跡孔穴，所有功能單體上的作用位點(diǎn)在凝膠表面無規(guī)律排列，其作用比印跡孔穴中的位點(diǎn)弱，使得非印跡水凝膠對(duì)藥物的釋放速度快，而且釋放曲線也沒有規(guī)律性。印跡水凝膠（8∶1）對(duì)藥物釋放較緩和，釋藥速率不斷減小，在其中識(shí)別位點(diǎn)的數(shù)目剛好可以與氟尿嘧啶上的功能基團(tuán)充分作用，更接近于形成完好孔穴，而印跡水凝膠（4∶1）中甲基丙烯酸的用量多于形成吸附氟尿嘧啶的完好孔穴所需的量，多余的功能單體作用位點(diǎn)在凝膠中雜亂排列，這些雜亂排列的位點(diǎn)雖然也能吸附藥物，但進(jìn)入釋放介質(zhì)中時(shí)其對(duì)藥物的吸附作用沒有印跡孔穴中的位點(diǎn)強(qiáng)，更容易釋放其吸附的藥物，同時(shí)由于作用位點(diǎn)的不規(guī)律排列，對(duì)藥物的作用也不規(guī)律，使其釋藥曲線出現(xiàn)釋放停滯現(xiàn)象，釋藥過程不規(guī)律。

圖9 水凝膠釋放藥物曲線

3.7 印跡水凝膠藥物釋放量

圖10為每小時(shí)印跡水凝膠（8∶1）氟尿嘧啶釋放量的示意圖，在凝膠釋藥的最初5 h內(nèi)，每小時(shí)分別從凝膠中釋放出氟尿嘧啶 1.746 μg，0.924μg，0.432 μg，0.170 μg，0.104 μg，單位時(shí)間內(nèi)從凝膠中釋放的藥物量緩慢減少。

在釋放介質(zhì)中，藥物從水凝膠中的釋放是解吸與吸附之間的競(jìng)爭(zhēng)過程，最初釋放介質(zhì)內(nèi)藥物量為零，負(fù)載在凝膠上的藥物傾向于解吸從而釋放到介質(zhì)中，介質(zhì)中的氟尿嘧啶含量在釋放過程中逐漸增加，使凝膠上藥物的解吸動(dòng)力逐漸減小，藥物從凝膠上釋放的速度逐漸減小。當(dāng)介質(zhì)中氟尿嘧啶的含量達(dá)到一定值時(shí)，藥物將難以從凝膠釋放到介質(zhì)中。

3.8 負(fù)載藥物環(huán)境的藥物濃度對(duì)水凝膠釋藥行為的影響

在pH=6.86的磷酸緩沖溶液中，分別研究在低、高兩濃度的氟尿嘧啶溶液中達(dá)到藥物吸附釋放平衡的水凝膠的藥物釋放行為見圖11。從圖11可以看出：在高氟尿嘧啶濃度下達(dá)到吸附平衡的印跡水凝膠藥物的釋放量較大，主要原因是在較高氟尿嘧啶溶液中達(dá)到平衡的印跡水凝膠負(fù)載的藥物量較大，識(shí)別位點(diǎn)對(duì)藥物的作用相對(duì)較弱。

圖10 印跡水凝膠每小時(shí)藥物釋放量

圖11 印跡水凝膠釋放藥物曲線

3.9 釋放介質(zhì)的pH值對(duì)凝膠釋放藥物的影響

將印跡水凝膠（8∶1）于氟尿嘧啶溶液中吸附藥物72 h，時(shí)間到后棄去氟尿嘧啶溶液，加入釋放介質(zhì)pH=9.18的緩沖溶液清洗數(shù)次以洗去凝膠表面非特異性吸附的氟尿嘧啶。向體系內(nèi)加入 10 mL pH=9.18的緩沖溶液作為釋放介質(zhì)并開始震蕩，在20 min，50 min，80 min，110 min，170 min，230 min，290 min分別從體系中取出等量的樣品待測(cè)，以20 min為時(shí)間起點(diǎn)計(jì)算凝膠的藥物釋放量，見圖12。

由圖12可見，在pH=9.18的釋放介質(zhì)中水凝膠的藥物釋放速度更快，凝膠對(duì)氟尿嘧啶的緩釋性能有所下降，主要原因?yàn)轶w系pH值的提高使凝膠中負(fù)載氟尿嘧啶的位點(diǎn)羧基離子化，與藥物的作用被削弱，導(dǎo)致藥物從凝膠中的釋放速率加快。

4 結(jié) 論

本文以抗癌藥物氟尿嘧啶作為模板藥物，制備印跡水凝膠，得出如下結(jié)論。

圖12 印跡水凝膠釋放藥物曲線

（1）對(duì)凝膠進(jìn)行掃描電鏡、差示掃描熱量法及紅外譜圖表征，結(jié)果顯示印跡水凝膠表面光滑、無孔，氟尿嘧啶在其中與各單體通過氫鍵形成配合物，同時(shí)凝膠內(nèi)無未反應(yīng)單體殘留。水凝膠的吸水溶脹性能隨制備中模板藥物的含量的增加而增強(qiáng)，同時(shí)同一凝膠的溶脹速度與溶脹率隨體系pH值的升高而增強(qiáng)。

（2）水凝膠具有對(duì)氟尿嘧啶的負(fù)載能力，當(dāng)功能單體與模板藥物摩爾比為8∶1時(shí)，其負(fù)載藥物能力最強(qiáng)，負(fù)載量為0.0914 mg/g，并且負(fù)載量隨體系中氟尿嘧啶濃度的增加而增加。

（3）在模擬體液中印跡水凝膠對(duì)藥物的緩釋作用明顯優(yōu)于非印跡水凝膠，并且印跡水凝膠（8∶1）對(duì)藥物的緩釋效果優(yōu)于印跡水凝膠（4∶1），對(duì)藥物的釋放平緩，凝膠原載藥量的提高及環(huán)境 pH值的提高均可加快印跡水凝膠的藥物釋放過程。

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