孔令韜，胡 賢，吳 楓，湯艷清* ，徐 克

重性抑郁障礙(Major depressive disorder，MDD)以情緒低落、思維遲緩、興趣喪失等癥狀為主要臨床表現(xiàn)，是抑郁癥的重度亞型之一。WHO預(yù)測(cè)至2020 年時(shí)，抑郁癥將成為年發(fā)病率第2 位的疾病，給患者本人、家庭、社會(huì)帶來了極大的危害和沉重的負(fù)擔(dān)［1］。近年來的腦結(jié)構(gòu)和功能磁共振(Magnetic resonance imaging，MRI)研究表明，MDD 患者在前額葉、扣帶回、海馬、杏仁核等多個(gè)腦區(qū)均存在結(jié)構(gòu)和功能的異常［2-6］，這些異?？赡苁荕DD 發(fā)病的內(nèi)在病理生理學(xué)機(jī)制之一。以五羥色胺再攝取抑郁劑為代表的抗抑郁藥物治療能有效緩解MDD 患者的抑郁癥狀，最近的一些功能磁共振研究也表明，抗抑郁藥物治療能夠逆轉(zhuǎn)MDD 患者部分腦區(qū)的功能異常［7］，但目前抗抑郁藥物對(duì)MDD 患者大腦結(jié)構(gòu)異常的影響尚無定論。本研究擬采用基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)定方法對(duì)首次發(fā)病的MDD 患者抗抑郁藥物治療前后大腦結(jié)構(gòu)的變化進(jìn)行自身對(duì)照的結(jié)構(gòu)磁共振研究，探討MDD 患者大腦結(jié)構(gòu)異常在治療前后的變化特點(diǎn)及其病理生理學(xué)方面的作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選自于我院精神醫(yī)學(xué)科門診就診的符合DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)的首次發(fā)病未用藥治療的重性抑郁障礙患者，入組標(biāo)準(zhǔn):符合DSM-Ⅳ重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡18 ～45 歲;17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HDRS-17)得分大于17 分;右利手。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他DSM-Ⅳ軸Ⅰ和軸Ⅱ診斷的精神疾病;入組前服用過精神藥物或進(jìn)行過電休克治療;存在腦外傷或者神經(jīng)系統(tǒng)疾病史;現(xiàn)患嚴(yán)重的軀體疾病;身體內(nèi)有金屬物體或存在其他MRI 掃描禁忌證。

所有患者均在入組后進(jìn)行臨床基本資料收集和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HDRS)和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety rating scale，HARS)評(píng)定，隨后進(jìn)行第1 次結(jié)構(gòu)MRI 掃描。掃描后患者分別接受了8 ～12 周的草酸艾司西酞普蘭(商品名:來士普，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):10 mg:H20050457)抗抑郁藥物治療。藥物治療為開放性設(shè)計(jì)，根據(jù)患者的臨床癥狀予個(gè)體化給藥，劑量為10 ～20 mg/d，治療期間不同時(shí)給予其他抗抑郁藥物和抗焦慮藥物。在抗抑郁治療后對(duì)患者進(jìn)行第2 次臨床量表評(píng)定和MRI 掃描。

本研究經(jīng)過中國(guó)醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有被試者均在實(shí)驗(yàn)前被詳細(xì)告知實(shí)驗(yàn)的目的、方法和原因，被告知參加此項(xiàng)研究的可能風(fēng)險(xiǎn)和不適，所有被試者自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集及處理方法 所有患者的磁共振掃描均在我院磁共振室完成。掃描儀器為美國(guó)GE 公司生產(chǎn)的Signa 1.5T 超導(dǎo)型MRI 掃描儀。掃描過程采用泡沫墊固定頭部以減少被試者的頭部運(yùn)動(dòng)，同時(shí)采用專用減噪耳塞以減小噪音。磁共振掃描時(shí)，首先根據(jù)前聯(lián)合與后聯(lián)合連線的垂直線進(jìn)行T1 加權(quán)定位相的掃描，然后在同一位置進(jìn)行三維結(jié)構(gòu)磁共振成像掃描，掃描參數(shù)如下:采用三維快速擾相梯度回波(3D-FSPGR)序列，軸位掃描，TR=8.8 ms，TE=4.2 ms，視野(FOV)256 ×256 mm2，矩陣512 ×512，層厚1 mm，層數(shù)164 層。磁共振掃描獲得的圖像數(shù)據(jù)被轉(zhuǎn)移到專用的數(shù)據(jù)分析處理工作站電腦上進(jìn)行數(shù)據(jù)分析:首先采用基于Matlab 軟件的SPM8 軟件包對(duì)獲取的圖像進(jìn)行處理，具體步驟如下:(1)圖像標(biāo)準(zhǔn)化:將掃描所得結(jié)構(gòu)圖像基于軟件包內(nèi)置的標(biāo)準(zhǔn)腦模板標(biāo)準(zhǔn)化到統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)腦空間中;(2)圖像分割:將標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像進(jìn)行分割，將圖像中的每個(gè)體素按照灰質(zhì)、白質(zhì)或者腦脊液的分類將圖像分割成3 類圖像;(3)圖像平滑:將分割后的圖像(包括腦灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液)進(jìn)行平滑處理以提高圖像的信噪比;(4)圖像分析:采用一般線性模型和高斯隨機(jī)理論進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用配對(duì)t 檢驗(yàn)的方法逐個(gè)將MDD 患者治療前后的灰質(zhì)體積進(jìn)行比較，每個(gè)區(qū)域差異的顯著性采用分布近似值來進(jìn)行估計(jì)，MDD 患者治療前后存在差異的區(qū)域標(biāo)注在一張t統(tǒng)計(jì)圖上，并將此結(jié)果疊加到結(jié)構(gòu)圖模板上以利于觀察。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)治療前后的臨床基本資料進(jìn)行配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)比較。使用SPM8 軟件包用配對(duì)t 檢驗(yàn)對(duì)MDD 患者組的全腦灰質(zhì)體積在治療前后的差異進(jìn)行以體素為基礎(chǔ)的組間比較。然后在全腦出現(xiàn)差異的體素集合中，選擇P ＜0.005、20 個(gè)以上連續(xù)的體素集合高亮區(qū)，視為兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的區(qū)域。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 共有21 例(9 男，12 女)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的MDD 患者入組參與本研究，均為漢族，平均年齡(35.3 ±5.4)歲，平均受教育年限(13.1 ±3.2)年，治療前HDRS 平均分為(24.6 ±5.1)分，HARS 平均分為(10.8 ±3.9)分，治療后HDRS 平均分為(5.7 ±4.0)分，HARS 平均分為(4.9 ±3.8)分，治療后HDRS 分?jǐn)?shù)和HARS 分?jǐn)?shù)與治療前相比均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.2 MDD 患者治療前后全腦灰質(zhì)體積的比較全腦灰質(zhì)體積研究結(jié)果表明，與治療前相比，治療后患者左側(cè)海馬、右側(cè)背外側(cè)前額葉灰質(zhì)體積顯著增加，左側(cè)丘腦灰質(zhì)體積顯著減小。見表1。

表1 重性抑郁障礙患者治療前后灰質(zhì)體積存在差異的腦區(qū)

3 討論

與以往研究相比，本研究選取首次發(fā)病、未經(jīng)治療的MDD 患者為研究對(duì)象，在避免發(fā)作次數(shù)及既往藥物治療對(duì)研究結(jié)果造成干擾的基礎(chǔ)上，首次通過觀察新型抗抑郁藥物艾司西酞普蘭對(duì)MDD患者大腦結(jié)構(gòu)變化的影響，探討抑郁癥發(fā)病的病理生理機(jī)制和神經(jīng)基礎(chǔ)。

本研究中MDD 患者經(jīng)過8 ～12 周的抗抑郁治療后，HDRS 和HARS 分?jǐn)?shù)與治療前相比均顯著降低，提示艾司西酞普蘭能有效緩解MDD 患者的抑郁癥狀，說明本研究中對(duì)MDD 患者的抗抑郁治療是成功的。本研究結(jié)果表明，MDD 患者治療后與治療前相比，海馬和背外側(cè)前額葉腦區(qū)的灰質(zhì)體積增加，丘腦體積減小。海馬、背外側(cè)前額葉和丘腦是大腦邊緣系統(tǒng)-皮層-丘腦神經(jīng)環(huán)路的重要組成部分，這一神經(jīng)環(huán)路已被證實(shí)在情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知處理過程中起著重要作用。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在海馬、背外側(cè)前額和丘腦的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常［2，8-9］，提示這些區(qū)域和其相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)缺陷可能是導(dǎo)致抑郁癥患者情緒調(diào)節(jié)異常和認(rèn)知缺陷癥狀的內(nèi)在神經(jīng)基礎(chǔ)之一。此外，本研究和國(guó)外最近的功能磁共振研究還發(fā)現(xiàn)，抗抑郁治療能夠使MDD 患者存在的海馬、背外側(cè)前額葉和丘腦的功能異?；謴?fù)正常［7，10-11］，提示抗抑郁藥物可能通過抑制相關(guān)腦區(qū)及神經(jīng)環(huán)路的異常功能活動(dòng)起到緩解抑郁癥狀的作用。綜合本研究中MDD 患者治療前后相關(guān)腦區(qū)灰質(zhì)體積變化的結(jié)果，我們推測(cè)有效的抗抑郁治療不僅能夠改善MDD 患者腦功能異常，也對(duì)相關(guān)腦區(qū)和神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)異常起到治療作用，這與以往邊緣系統(tǒng)-皮層-丘腦神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)和功能缺陷是抑郁癥發(fā)病的內(nèi)在神經(jīng)基礎(chǔ)這一假說一致。

總之，本研究關(guān)于首次發(fā)病、未經(jīng)治療的MDD患者治療前后海馬、背外側(cè)前額葉和丘腦灰質(zhì)體積變化的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)MDD 患者存在多個(gè)腦區(qū)及相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)異常，而且這些異?？赡芡ㄟ^有效的抗抑郁治療得以糾正，抑郁癥患者的邊緣系統(tǒng)-皮層-丘腦神經(jīng)環(huán)路的結(jié)構(gòu)異?？赡茉谝钟舭Y發(fā)病的病理生理機(jī)制中起著重要作用。但是，由于本研究樣本量偏小，未能將其他類型的抑郁癥患者如難治性抑郁癥和正常對(duì)照納入研究等局限性，邊緣系統(tǒng)-皮層-丘腦神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)異常在抑郁癥發(fā)病及治療中的作用尚需在今后的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

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