郭奕斌

?述 評?

二十多種遺傳性骨病的快速鑒別診斷

郭奕斌

遺傳性骨病種類繁多，臨床上相對常見的也有二、三十種。這些骨病癥狀、體征相似，難以鑒別，分子診斷時間長、費用高，若無法進(jìn)行有針對性的基因檢測或蛋白/酶功能鑒定，勢必造成時間和經(jīng)費的損失。本文根據(jù)十多年來對二十多種遺傳性骨病、代謝病進(jìn)行分子診斷和早期防治工作所積累的一些診防經(jīng)驗，對各病的快速鑒別要領(lǐng)進(jìn)行了比較全面的分析總結(jié)，以期對臨床診、防、治工作提供一些有益的啟示。

遺傳性骨??；鑒別診斷；快速

遺傳性骨病種類繁多，根據(jù)2010年修訂的國際遺傳性骨病的最新分類標(biāo)準(zhǔn)，一共分為40組456種[1]。臨床上相對常見的有：軟骨發(fā)育不全（ACH）、軟骨發(fā)育低下（HCH）、致死性侏儒癥（TD）、假性軟骨發(fā)育不全（PSACH）、多發(fā)性骨骺發(fā)育不良（MED）[2~4]、先天性脊柱骨骺發(fā)育不良（SEDC）、遲發(fā)性脊椎骨骺發(fā)育不良（SEDT）、X連鎖低血磷性佝僂?。╔LH）、軟骨生成不全（ACG）、短肋多指（趾）綜合征（SRPS）、黏多糖貯積癥（MPS，有7大型17種亞型）[5]、成骨不全（OI，有I~VIII 8型）[6~7]、窒息性胸廓發(fā)育不良（ATD，有5型）[8~9]等20多種。在這些骨病中，除TD、OI-II、ACG、SRPS胎死腹中或出生不久即夭折外，其他骨病都有個頭矮小、骨骼畸形、癥狀進(jìn)行性加重、致殘甚至致死等癥。它們彼此之間如MPS I和MPS II，MPS I和MPS VI，ACH和HCH，ACH和PSACH，PSACH和MED，TD和OI，SEDT和SEDC等都有諸多相似之處，僅憑臨床癥狀通常難于鑒別，往往需分子診斷（包括基因診斷和(或)蛋白/酶學(xué)功能鑒定）方能確診，而只有確診才能為后續(xù)的產(chǎn)前/植入前診斷和治療創(chuàng)造前提條件。而分子診斷一來過程復(fù)雜、時間長（短則數(shù)星期，長則數(shù)個月甚至大半年），二來試劑、檢測費用高。如能掌握各病的特征和要領(lǐng)，進(jìn)行快速的初步鑒別，然后確定最可能的病種，再進(jìn)行有針對性的DNA和(或)RNA和(或)蛋白檢測，不但可以省下相當(dāng)可觀的試劑費和檢測費，更重要的是可以省下用于患兒早期治療和孕婦早期產(chǎn)前診斷的時間。根據(jù)十多年來對二、三十種遺傳性骨病、代謝病進(jìn)行分子診斷和早期防治工作所積累的一些診防經(jīng)驗，現(xiàn)把各病的快速鑒別要領(lǐng)歸納總結(jié)如下。圖1列出了十種遺傳性骨病的主要臨床特征。

圖1 十種遺傳性骨病的主要臨床特征Figure 1 The main clinical feature of ten kinds of genetic skeletal disorder

1 黏多糖貯積癥各型之間的快速鑒別

1.1 MPS I型（Hurler綜合征）和MPS II型（Hunter綜合征）的鑒別

兩者癥狀和體征（包括個頭矮小、智力中至重度受損、骨骼畸形、特殊面容、肝脾腫大、臍疝、蒙古斑、爪形手等）都很相似，尿糖胺聚糖（GAGs）檢測結(jié)果也很一致，都是強(qiáng)陽性（++或+++），所以僅從外觀和尿檢結(jié)果很難鑒別。但下列三點對快速鑒別很有幫助：①首先確認(rèn)患者是男性還是女性？若是男性，再確認(rèn)是否有家族史？若有，再確認(rèn)所有患者是否都是男性？是否都是母系的男性親屬發(fā)??？若答案是肯定的話，那II型的可能性極大，直接查IDS基因即可。②如果沒有家族史，但患兒是男性，那首先看下患兒的角膜是否混濁？如果角膜明亮，則II型可能性大，應(yīng)先查IDS基因。③如果患兒是女性，則II型的可能性極小，幾乎可以排除是II型，應(yīng)先查I型的IDUA基因。

1.2 MPS I型和MPS III型（Sanf i lippo綜合征）的鑒別

如果患兒都是女性或都是男性，又沒家族史，尿GAGs檢測又都呈強(qiáng)陽性，此時主要看智商和體征。III型患兒通常智力嚴(yán)重受損，受損程度可達(dá)（++++），而其他體征則基本正常，個頭不但不矮甚至超過同齡小孩，骨骼也沒有畸形，角膜也不混濁[10]；而I型除了智力嚴(yán)重低下（+++）外，還有個頭矮?。ū韧g小孩矮半個頭至一個頭），角膜混濁，而且骨骼畸形，爪形手，橈尺骨僵硬，走路呈鴨步；背部臀部蒙古斑多甚至成片狀等。

1.3 MPS I、II、III型與MPS IV型（Morquio綜合征）的鑒別

MPS IV型的智力正?；蚧菊＃驒z多半是弱陽性（+/-）或陽性（+）且有KS帶，癥狀主要表現(xiàn)在骨骼畸形嚴(yán)重，可有雞胸、肋骨外翻，腰椎后凸、駝背，膝內(nèi)翻呈X形腿等，這一點可以和典型的I型、II型、III型相鑒別。

1.4 MPS I型和MPS VI型（Maroteaux-Lamy綜合征）的鑒別

兩者癥狀/體征、系譜分析和尿GAGs檢測結(jié)果都很相似，所以僅從外觀、遺傳方式和尿檢結(jié)果很難鑒別。但有一點對于快速鑒別很有幫助，就是確認(rèn)患兒的智力水平。如果智力受損嚴(yán)重、智商很低，則可以排除VI型，應(yīng)先查I型的IDUA基因；反之，如果智力正?；蚧菊?，則應(yīng)先查VI型的ARSB基因。

1.5 MPS II型和MPS III型的鑒別

如果患兒都是男性，且都沒家族史，角膜也不混濁，尿檢也都呈強(qiáng)陽性，此時主要看其智商和體征。兩者的鑒別基本同1.2。

1.6 MPS II型與MPS VI型的鑒別

兩者都有頭大、頸短、特殊面容、臍疝、蒙古斑多、橈尺骨僵硬，尿檢都呈強(qiáng)陽性。若都是男性患兒，則系譜分析是鑒別診斷第一要素。若無家族史，則測智商、驗角膜是鑒別兩者的關(guān)鍵。II型智力受損嚴(yán)重（+++），但角膜明亮；而VI型智力正?；蚧菊?，但角膜與I型類似，混濁明顯。

1.7 MPS IV型與MPS VI型的鑒別

兩者智力都正常或基本正常。但VI型有特殊面容（頭大、頸短、濃眉、額凸、鼻梁凹、角膜混濁、鼻翼大、嘴唇厚、牙齒稀疏），腹大，臍疝明顯，個矮，體毛多，蒙古斑多，行走困難，尿檢呈強(qiáng)陽性（++或+++）；而IV型則主要表現(xiàn)在雞胸、肋骨外翻、膝內(nèi)翻、腰椎后凸，背部隆起，角膜多不混濁，尿檢多呈弱陽性（+/-）或至多陽性（+）。

2 軟骨發(fā)育不全與其它骨軟骨病的快速鑒別

2.1 ACH與HCH的鑒別

都是FGFR3基因突變所致，都是短肢型侏儒，軀干發(fā)育都近似正常，上部量都大于下部量。但ACH出生時即可見特殊面容，且因胎兒頭大，多伴有剖宮產(chǎn)史。多數(shù)ACH有三叉狀或車輪狀手，站立時常見“O”形腿，臀部后凸。本病可通過超聲和(或)基因分析進(jìn)行產(chǎn)前診斷。而HCH患兒雖身材也矮小，但較ACH為輕，頭顱和面部相稱，無明顯特殊面容，部分病例伴膝內(nèi)翻或肘外展受限。2.2 ACH與TD胎兒的鑒別

兩者也都是FGFR3基因突變所致。但對于ACH胎兒來說，B超通常都是在孕晚期（30~40周）才超出有異常，且僅發(fā)現(xiàn)長骨粗短，而TD患胎通常在孕中期（21~27周）即發(fā)現(xiàn)有異常，且除發(fā)現(xiàn)四肢長骨明顯短小、呈蛙式體態(tài)外，還發(fā)現(xiàn)胸廓明顯狹窄。

2.3 ACH與PSACH的鑒別

兩者都有個頭矮小，O型腿，智力和頭面部發(fā)育正常等相似癥狀，身體比例也很相似。但PSACH患兒出生時發(fā)育正常，一般在2歲后四肢近端才開始短縮，到成人時身高為106~130 cm。患兒四肢關(guān)節(jié)雖明顯增大，手指粗短，但無典型三叉指形。本病由于胎兒期及出生時外觀正常，故不能通過超聲檢查進(jìn)行產(chǎn)前診斷，僅能通過相關(guān)基因的突變檢測進(jìn)行產(chǎn)前診斷。而ACH出生時即表現(xiàn)為頭顱大，四肢短，三叉手。另外，ACH可通過超聲進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

2.4 ACH與OI的鑒別

ACH患兒一般無骨折，骨皮質(zhì)也不變薄，甚至增厚；而成骨不全患兒易出現(xiàn)骨折及骨皮質(zhì)變薄，且有特征性的藍(lán)色鞏膜癥狀，此可能為OI-I型或OI-IV型。在孕期，如果B超超出有長骨骨折痕跡，則患OI-II的可能性極大。

2.5 ACH與MPS IVA型的鑒別

兩者的體征有諸多相似之處如個頭矮小、智力正常，且尿GAGs定性檢查常為弱陽性（+/-）或陽性（+），此時主要看胸骨、肋骨、腰椎的病變情況。如果骨骼畸形嚴(yán)重特別是有雞胸、肋骨外翻、膝內(nèi)翻呈X形腿、腰椎后凸、背部隆起，則為MPS IVA型。而ACH多呈O形腿、三叉手、特殊面容、臀部后凸，ACH可在孕期通過超聲或基因檢測進(jìn)行產(chǎn)前診斷。而MPS IVA型，孕期無法通過B超檢查，僅能通過GALNS基因的產(chǎn)前基因診斷。

2.6 ACH與XLH的鑒別

兩者都有O形腿、佝僂病癥。但ACH為常染色體顯性遺傳，男女患病率相同，且病情相似，可以通過B超進(jìn)行產(chǎn)前診斷。而XLH是X連鎖顯性遺傳，女性患兒多于男性患兒，但女性患兒較輕，男性患兒較重，且XLH無法通過B超進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

3 其他骨軟骨病之間的快速鑒別

3.1 PSACH與MED的鑒別

兩者相似度很高，且主要都是由COMP基因突變所致，只是突變部位不同，表現(xiàn)程度不同而已。輕型PSACH與MED存在表型的重疊，但一般較MED來得嚴(yán)重。PSACH個頭很矮，一般不超過130 cm，而MED可達(dá)145~170 cm，且屬于勻稱性矮小。

3.2 TD與OI-II的鑒別

兩者都是導(dǎo)致胎兒死亡的原因。TD常合并智力低下、心臟畸形和腎盂發(fā)育缺陷等，在孕期除了四肢長骨明顯短小外，還有胸廓明顯狹窄，本病系FGFR3基因異常所致。而OI-II除了四肢短、胸廓窄外，還有明顯骨折痕跡，是COL1A1基因或COL1A2基因突變所致。

3.3 TD1與TD2的鑒別

TD1患兒的突出表現(xiàn)是股骨彎曲畸形，呈電話聽筒狀；而TD2無股骨畸形，但存在顱骨畸形，患兒表現(xiàn)為頭大，前額突出，“三葉草”樣頭顱，鼻嵴低平，四肢短小，胸部發(fā)育不全。

3.4 TD與ATD的鑒別

ATD表現(xiàn)為四肢粗短，胸廓小而狹長，生后即有呼吸困難；肋骨短，水平排列，手足短而寬，多指（趾），鎖骨高位，雙肩峰端寬闊，張開如自行車把式，為AR遺傳，父母常為攜帶者。而TD雖也四肢粗短，胸廓狹窄，但頭大，四肢呈蛙式體態(tài)，肌張力低下，原始反射、腱反射消失，為AD遺傳，常為散發(fā)病例，是FGFR3基因新生突變所致。

3.5 TD與ACG的鑒別

兩者臨床癥狀體征十分相近，以頭大、短肢畸形、皮膚堆積成皺、肝脾腫大、出生后短時間內(nèi)即死亡為其共同特點。很容易與其他短肢侏儒如ACH、ATD等混淆。二者主要區(qū)別是：（1）軀干長短不同：ACG短，只有24 cm左右；而TD正常，可達(dá)35 cm。（2）TD可在胎內(nèi)由B超發(fā)現(xiàn)腦積水及三葉草狀頭顱，偶爾合并腦疝，而ACG無此征；（3）影像學(xué)區(qū)別：①ACG椎體扁平呈H形，骨盆骨化缺乏或嚴(yán)重延遲；而TD椎體呈“U” 字形，骨盆骨化存在。②ACG長管狀骨短，以肱骨、髂骨明顯，但不彎曲。而TD長管狀骨短且彎曲，以肢骨顯著，呈“電話聽筒”樣。

3.6 SEDT與SEDC的鑒別

SEDT主要表現(xiàn)為非勻稱性矮小，椎體畸形，早發(fā)的大關(guān)節(jié)炎，尤其在髖部，一般3~10歲才開始出現(xiàn)腰背部疼痛，生長遲緩，10~14歲最明顯，指距大于身高，上部量小于下部量。而SEDC主要表現(xiàn)為：脊椎骨骨骺發(fā)育不良，脊柱后凸，腰椎前凸，桶狀胸，胸骨隆凸。近視，視網(wǎng)膜剝離，腭裂，肌肉軟弱，易疲勞，腹肌發(fā)育不良。本病發(fā)病年齡早。

3.7 SEDT與MED的鑒別

兩者病變均累及脊柱和長管狀骨，但前者脊柱受累較重，長管狀骨受累輕，多為XR遺傳，家族中常有多代、多名男性患者，易于鑒別。而后者相反，脊柱受累輕，長管狀骨受累重，為AD遺傳，男女均可患病。

3.8 SEDT與MPS IVA的鑒別

MPS IVA型與SEDT都表現(xiàn)為短軀干型矮小，尿GAGs定性檢測均呈弱陽性或陽性，因此兩者易混淆。但MPS IVA型主要表現(xiàn)為雞胸，肋骨外翻，腰背部無痛性后凸，X形腿，多無家族史。而SEDT患者面容基本正常，以桶狀胸多見，腰椎無明顯后凸，背不痛，但多有家族史且患者多為男性。

3.9 先天性O(shè)I與遲發(fā)性O(shè)I的鑒別

前者屬嚴(yán)重型，出生時就有多發(fā)性骨折，產(chǎn)程中或子宮內(nèi)的輕微外傷就可引起骨折。肢體短，有畸形并有摩擦音，顱骨如膜狀，此型患兒常因顱內(nèi)出血而成死胎。而后者出生時表現(xiàn)正常，重癥者在嬰兒期可發(fā)生骨折，輕型發(fā)生骨折較晚，最輕者只有鞏膜發(fā)藍(lán)而不發(fā)生骨折。

3.10 SRPS I與SRPS II的鑒別

SRPS I型主要表現(xiàn)為身材矮小，水腫外觀，肋骨短、呈平行型，胸廓狹窄，四肢明顯縮短像潛水員用的泳蹼，心臟畸形，軸后多指（趾）。而II型除此之外，還有明顯的唇裂、腭裂。

3.11 XLH與營養(yǎng)性佝僂病的鑒別

XLH多在1歲左右起病，首發(fā)癥狀多為骨骼畸形，尤以下肢“O”型腿或“X”型腿多見。有家族史或雖無家族史，但家族中多有低血磷者。本病并非維生素D缺乏，而是由于近端腎小管對磷重吸收發(fā)生缺陷，使尿磷排泄增加、血磷下降所致。血鈣水平大致正常，一般劑量維生素D制劑不能提高血鱗[11]。而營養(yǎng)性佝僂病（也稱維生素D缺乏性佝僂?。┦怯捎谌狈S生素D所致，故補(bǔ)充維生素D可以取得明顯療效。

3.12 ACG-I型與ACG-II型的鑒別

均為致死性新生兒軟骨發(fā)育不良，軟骨嚴(yán)重營養(yǎng)障礙，腰椎骨化不足，骶骨、恥骨和坐骨不骨化，四肢短型侏儒。但I(xiàn) 型癥狀更嚴(yán)重，身材更矮小，平均身長僅20~30 cm，且有肋骨薄，多發(fā)性骨折。而II型較輕，通常表現(xiàn)為扁平臉，巨大的顱蓋骨和大的前囟、后囟，腹部膨隆有腹水。

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Fast differential diagnosis of over twenty kinds of genetic skeletal disorders

GUO Yibin
(Department of Medical Genetics, Sun Yat-sen Medical College, Sun Yat-sen University, Guangdong, Guangzhou 510080, China)

The species of genetic skeletal disorders were very wide, and the relatively common species have twenty to thirty in the clinical. These skeletal disorders have similar signs and symptoms, diff i cult to identify, and molecular diagnosis would be long and costly. If targeted gene detection or protein/enzyme function identif i cation are incapable to be poformed, which would be cause the loss of time and money. According to the experience of molecular diagnosis and treatment of twenty kinds of genetic skeletal disorders and metabolic disease in the past decade, we make a relatively comprehensive analysis to rapid identif i cation for each disease in this paper, which was helpful for providing some benef i cial enlightenment to clinical diagnosis, prevention and treatment.

Genetic skeletal disorders; Differential diagnosis; Fast

國家自然科學(xué)基金（No.30772069）；閩粵橫向課題基金（No.7101025）

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室，廣東，廣州 510080

郭奕斌，E-mail: guoyibin@mail.sysu.edu.cn和zpgyp@yahoo.com.cn