劉 琳 王 濤 王仲元 安慧茹 張 韜 賀路星 劉 曉

(解放軍第309 醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所，北京，100091)

耐多藥結(jié)核病(multi－drug resistant tuberculosis，MDR－TB)是指結(jié)核分枝桿菌至少同時(shí)耐異煙肼和利福平。耐多藥空洞型肺結(jié)核是國際上公認(rèn)的治療難題，也是對人類威脅最大的結(jié)核病傳染源，是控制結(jié)核病流行的嚴(yán)重障礙，常規(guī)的化學(xué)治療效果差。我們采用對耐多藥空洞型肺結(jié)核患者進(jìn)行經(jīng)皮肺穿刺注藥加中藥利肺片治療，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 2007年1月至2009年12月在我院診治的84例耐多藥肺結(jié)核患者。年齡18～68歲;復(fù)治患者;痰涂片抗酸染色陽性，痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定除外非結(jié)核分枝桿菌，藥敏試驗(yàn)顯示62例耐異煙肼(H)和利福平(R)，22例耐H、R 等2種以上;胸片或CT 顯示有空洞，且空洞位于肺野周邊部;無凝血機(jī)制障礙;無嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者。

1.2 分組 將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的84例患者隨機(jī)分為2組，介入治療組、單純化療組各入選42例。介入治療組采用經(jīng)皮肺穿刺注藥配合全身抗結(jié)核藥物加中藥利肺片治療。單純化療組作為對照組單用全身抗結(jié)核藥物治療。介入治療組42例，男27例，女15例，年齡18～66歲，平均42歲，最長病程6年;對照組42例，男24，女18例，年齡19～68歲，平均44歲，最長病程6.5年。2組間有可比性。

1.3 治療方法 2組患者均采用對氨基水楊酸異煙肼(D)、利福噴丁(L)、吡嗪酰胺(Z)、左氧氟沙星(V)、硫酸阿米卡星(A)、丙硫異煙胺(TH)組成的3DLZVATH/15DLVTH 化療方案。介入組同時(shí)經(jīng)皮肺穿刺注入抗結(jié)核藥物凝膠，采用我院篩選研制的含藥凝膠，含藥凝膠配方:每20 mL 卡波姆凝膠含帕司煙肼600 mg、吡嗪酰胺500 mg、左旋氧氟沙星400 mg，鏈霉素1 000 mg，pH值6～7，符合2000年版中國藥典凝膠劑標(biāo)準(zhǔn)。CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺空洞內(nèi)注入抗結(jié)核藥物凝膠，每周2次，6～12次。具體操作為:患者臥位，充分暴露胸部皮膚，經(jīng)CT 定位選定穿刺點(diǎn)，采用chiba針(20g×11 cm)穿刺，根據(jù)CT 測量好的深度及方向進(jìn)針，進(jìn)針后再次CT 掃描確定針尖位置，若發(fā)現(xiàn)穿刺針不在空洞內(nèi)應(yīng)進(jìn)行調(diào)整，確定針尖位于空洞內(nèi)拔出穿刺針芯，根據(jù)空洞大小注入抗結(jié)核藥物凝膠3～10 mL，拔針后CT 掃描空洞內(nèi)可見液平面，說明抗結(jié)核藥物凝膠注入空洞內(nèi)，觀察有無氣胸，并加服利肺片(由青海省三普藥業(yè)股份有限公司研制，國藥準(zhǔn)字Z20013185)治療，2 片/次，3次/d，飯后30 min 口服。

1.4 檢查及觀察項(xiàng)目

1.4.1 痰菌檢查 治療前及治療后每月做痰涂片抗酸染色檢查3次，治療后第3、6、9、12、18個(gè)月做痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)1次。

1.4.2 X 線檢查 治療前及治療后第3、6、9、12、18個(gè)月胸部CT 檢查1次。

1.4.3 化驗(yàn)檢查 治療前及治療后每月行肝腎功能、血尿便常規(guī)檢查。

1.5 療效評定 以痰菌陰轉(zhuǎn)、肺部病灶吸收、空洞閉合情況為療效評定的主要依據(jù)。

1.5.1 痰菌陰轉(zhuǎn) 以連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性且不再復(fù)陽為標(biāo)準(zhǔn)。

1.5.2 病灶吸收 1)病灶顯吸:病灶吸收≧1/2 原病灶;2)病灶吸收:病灶吸收＜1/2 原病灶;3)病灶不變:病灶無明顯變化;4)病灶惡化:病灶擴(kuò)大或播散。

1.5.3 空洞閉合 1)空洞閉合:空洞消失;2)空洞縮小:空洞縮小≧原空洞直徑1/2;3)不變:空洞縮小或增大＜原空洞直徑1/2;4)增大:空洞增大＞原空洞直徑1/2。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

介入治療組有2例患者因不能配合治療而退組，1例因血小板下降不宜繼續(xù)穿刺治療而退組，1例因肝功能損害退組;對照組2例因肝功能損害退組。介入治療組及對照組分別有38例和40例完成療程。

2.1 痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰情況 療程完成時(shí)介入治療組、對照組痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為73.7%、45%，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.627，P=0.010)，表1。

表1 2組患者痰結(jié)核菌陰轉(zhuǎn)情況比較［例(%)］

2.2 病灶吸收情況 療程完成時(shí)介入治療組、對照組病灶吸收(顯吸+吸收)率分別為71.1%、42.5%，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.461，P=0.011，＜0.05)，表2。

表2 療程結(jié)束時(shí)2組患者病灶吸收情況比較［例(%)］

2.3 空洞閉合情況 療程完成時(shí)介入治療組、對照組空洞閉合率分別為47.4%、20%，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.568，P=0.010，＜0.05)(表3)。

表3 療程結(jié)束時(shí)2組患者空洞閉合情況比較［例(%)］

2.4 不良反應(yīng) 介入治療組在經(jīng)皮肺穿刺注藥時(shí)發(fā)生少量氣胸4例，經(jīng)吸氧及臥床休息5天內(nèi)氣胸消失;咯血3例，2例約20 mL，1例約5 mL，立即給予立止血1 單位肌肉注射，第2天咯血均消失;胸痛2例、劇烈咳嗽2例、發(fā)熱3例，給予止痛、止咳、降溫等對癥治療后2天內(nèi)癥狀消失。

3 討論

經(jīng)皮肺穿刺給藥治療耐多藥空洞型肺結(jié)核是近幾年來治療難治性肺結(jié)核的一種新嘗試，由于耐多藥空洞型肺結(jié)核病程較長、久治不愈、反復(fù)感染、組織破壞嚴(yán)重并伴廣泛纖維增生、病灶部位血管稀少、局部血運(yùn)不良，藥物不易滲入病變組織?？斩床≡顑?nèi)結(jié)核分支桿菌數(shù)量最多，洞壁上液化干酪壞死覆蓋物中的結(jié)核分支桿菌可達(dá)107～109，且生長繁殖活躍［1］，而結(jié)核空洞內(nèi)藥物濃度很難達(dá)到最低抑菌濃度，口服或靜脈化療藥效常不理想，有報(bào)道直接給藥后病灶局部的血藥濃度比全身用藥高20～40 倍［2］。因此尋找有效手段治愈這部分患者，具有重要臨床意義。國內(nèi)一些醫(yī)院已開展了經(jīng)纖維支氣管鏡灌注給藥治療肺結(jié)核，有作者［3－4］行經(jīng)纖維支氣管鏡介入治療耐多藥空洞型肺結(jié)核取得較好效果。但有時(shí)在纖支鏡下導(dǎo)管不易送達(dá)空洞，故藥物不能準(zhǔn)確地注入空洞，使得空洞內(nèi)的藥物達(dá)不到合適的濃度，故部分患者得不到滿意的治療效果;此外，經(jīng)纖支鏡灌注給藥常引起劇咳、咯血及病灶播散等副作用，患者往往不易耐受。

通過CT 引導(dǎo)可對穿刺的位置及角度進(jìn)行精確調(diào)整，大大提高了穿刺的準(zhǔn)確性。CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺能將藥物準(zhǔn)確地注射到空洞內(nèi)，使藥物直接殺死洞壁內(nèi)的結(jié)核菌;藥液侵蝕洞壁，促進(jìn)洞壁上的干酪病灶、壞死物質(zhì)易于脫落排出［5］;并且多次注射可降低洞壁的屏障作用，藥液通過針道可向周圍病灶滲透，有利于肉芽組織的生長修復(fù)和空洞凈化。

肺結(jié)核中醫(yī)屬“肺癆”范疇。主要是患者內(nèi)傷氣血不足，體虛陰精耗損，瘵蟲乘虛而致。病機(jī)為陰虛燥熱，肺失滋潤［6］。西醫(yī)學(xué)則認(rèn)為當(dāng)細(xì)胞免疫功能低下時(shí)則易造成結(jié)核病的發(fā)生和發(fā)展［7］。常規(guī)抗結(jié)核藥物并不能直接糾正已啟動(dòng)的異常免疫反應(yīng)［8］。利肺片方中冬蟲夏草、蛤蚧粉補(bǔ)肺益腎、抗癆殺蟲、止咳化痰;冬蟲夏草含有腺嘌呤核苷及天門冬氨酸等19種氨基酸，以及多種維生素和微量元素等人體必需成分，能增強(qiáng)淋巴細(xì)胞活性、DNA 修復(fù)能力。與化療藥物配合使用，能增強(qiáng)機(jī)體免疫力和患者對化療藥物的耐受性，促進(jìn)病變的吸收有效改善乏力等中毒癥狀［9］;百合滋肺陰、潤肺燥，枇杷葉、白及收斂肺氣，清熱化痰止咳，對結(jié)核桿菌有顯著的抑制作用;牡蠣平肝陽而安神，且可軟堅(jiān)散結(jié);五味子、甘草補(bǔ)肺益氣，潤肺止咳，調(diào)和諸藥。諸藥共奏補(bǔ)肺益腎、抗癆殺蟲，化痰止咳平喘之效。

有報(bào)道［10］，治療后肺穿組痰菌陰轉(zhuǎn)率為70%，空洞縮小率為68%。本研究結(jié)果顯示肺穿組痰菌陰轉(zhuǎn)率為73.3%，空洞縮小閉合率為63.2%，與文獻(xiàn)接近。有作者［10－11］進(jìn)行經(jīng)皮肺穿刺給藥治療耐多藥空洞型肺結(jié)核的研究，但多是空洞內(nèi)注入液態(tài)抗結(jié)核藥物:異煙肼注射液、左氧氟沙星注射液、硫酸阿米卡星注射液;我們采取注入含藥凝膠，注入含藥凝膠的優(yōu)點(diǎn)為:卡波姆凝膠粘附在空洞中，藥物局部濃度高且不易流動(dòng)，降低了結(jié)核菌擴(kuò)散的危險(xiǎn)性，而且凝膠具有的緩釋功能使結(jié)核空洞內(nèi)的藥物濃度在很長時(shí)間內(nèi)都在有效殺菌濃度的若干倍以上，從而達(dá)到殺滅殘腔內(nèi)和其厚壁空洞內(nèi)的結(jié)核菌的作用，且安全、高效［12］，為耐多藥空洞型肺結(jié)核患者的治療增加了一種有效的手段。

本研究顯示CT 引導(dǎo)經(jīng)皮肺穿刺注入抗結(jié)核藥物凝膠結(jié)合中藥利肺片治療耐多藥空洞型肺結(jié)核療效明顯，治療組痰結(jié)核菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率、空洞閉合率均高于對照組，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，本方法操作安全，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣應(yīng)用。

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