龍 偉周則衛(wèi) 張 浩 于光允 姜 明 白佳麗 沈 秀 劉培勛

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市分子核醫(yī)學(xué)重點實驗室，天津，300192)

中藥寒熱溫涼四性是中藥藥性理論的核心之一，是指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥的重要依據(jù)，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)·序錄》。在該書中首次提出“藥有酸苦甘辛咸五味，又有寒熱溫涼四氣”的論述，其后經(jīng)歷代醫(yī)家總結(jié)整理形成了一個較完善的中藥藥性理論體系。這一理論體系貫穿中藥學(xué)始終，是中藥區(qū)別于植物藥、天然藥的重要標(biāo)志。但是四性的本質(zhì)尚未被人們所認(rèn)識，隨著中藥現(xiàn)代化的不斷深入，中藥四性的研究日益為大家所重視。近年來的研究方向有以下幾個方面:中藥四性發(fā)展演變規(guī)律的研究［1］，四性標(biāo)定規(guī)律的研究［2］，中藥配伍與四性相關(guān)性的研究［3］，中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與四性的研究［4－10］，生物熱動力學(xué)與中藥四性的相關(guān)性研究［11－17］，藥效學(xué)與中藥四性的研究［18－19］，以及與中藥四性相關(guān)的學(xué)說或假說等［20－26］。本文著重介紹了我們構(gòu)建的中藥寒熱性質(zhì)預(yù)測系統(tǒng)，并在此基礎(chǔ)上對中藥寒熱藥性的化學(xué)基礎(chǔ)進行了探討。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)集建立 中藥四氣實際上包括了中藥的寒熱溫涼平五種藥性，而涼性又可歸于微寒性，溫性又可歸于微熱性，拋開平性不論，四氣大概可以寒熱分之，亦合陰陽之論。中醫(yī)八綱辨治有，寒者熱之，熱者寒之，中藥以寒熱概分，也有醫(yī)理根據(jù)。因此，我們將中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫中的寒涼性中藥歸于一個數(shù)據(jù)集，而溫?zé)嵝灾兴帤w入另外一個數(shù)據(jù)集，平性中藥暫不列入本系統(tǒng)數(shù)據(jù)集中。訓(xùn)練集與測試集中藥名稱及拉丁名列于表S1 中。

1.2 化學(xué)成分獲取 通過中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫的查詢，找到以上寒熱中藥數(shù)據(jù)集中藥味的化學(xué)成分。為避免中藥異物同名/同物異名現(xiàn)象對化學(xué)成分準(zhǔn)確性產(chǎn)生的影響，我們使用藥典的標(biāo)準(zhǔn)中藥名稱作為登記詞條，并記錄他們的拉丁名稱，以中藥名稱作為關(guān)鍵詞進行搜索，在得到的搜索結(jié)果中對照拉丁名稱剔除其他異名選項，以此消除異物同名/同物異名現(xiàn)象產(chǎn)生的干擾。

1.3 描述符產(chǎn)生 使用CODESSA 軟件［27］對以上各個中藥化學(xué)成分分析產(chǎn)生描述符，包括四種描述符:結(jié)構(gòu)描述符，拓?fù)涿枋龇?，幾何描述符和靜電描述符［28］，共計120個。

1.4 重心處理 將以上120個描述符的每一個描述符作為一個維度，這樣，所有的中藥化學(xué)成分便分布于一個多維的化學(xué)空間之中。根據(jù)中藥化學(xué)理論［29］，一味中藥的化學(xué)性質(zhì)籍由它所含有的化學(xué)成分決定，但中藥所含的化學(xué)成分少則十?dāng)?shù)，多則上百，如何在化學(xué)空間中通過如此繁多的化學(xué)成分來描述一味中藥的化學(xué)性質(zhì)是一個難點。通過多次探索和實踐，我們采用了重心處理方法，將每味中藥所含的分散在化學(xué)空間中的所有化學(xué)成分固縮成一個重心點，這個重心點匯集了一味中藥中所有化學(xué)成分的化學(xué)性質(zhì)，而又使各化學(xué)成分之間的性質(zhì)差異達到一個巧妙的平衡，從而從一個宏觀的角度綜合描述這味中藥在化學(xué)空間中的整體性質(zhì)。重心處理的原理如下:

這里(x0，y0，…，n0)代表重心的坐標(biāo)，M=∫…∫∫dxdy…dn 代表多維化學(xué)空間中由各化學(xué)成分分子“顆?！彼鼑纬傻亩嗝骟w的質(zhì)量。本實驗中假設(shè)各化學(xué)成分“顆?！焙邢嗤馁|(zhì)量。

通過以上重心處理，每味中藥都可以作為獨立單元呈現(xiàn)于化學(xué)空間之中，從而便可用化學(xué)空間的描述方法對它重新進行化學(xué)定義。重心處理采用自編軟件“WeightCenterFinder”計算完成。

1.5 描述符挑選 使用線性判別分析(LDA)的方法挑選與中藥寒熱性質(zhì)相關(guān)的描述符。線性判別分析的基本原理是用一個超平面將一個多維的空間分割成兩個區(qū)域，這個超平面定義如下［30－31］:

這里Y 是判別得分，X1－Xn 代表各個描述符，b0－bn 是各個描述符的權(quán)重值。根據(jù)預(yù)測變量(能提供最佳分辨效果)的線性組合，產(chǎn)生一個判別方程。描述符的挑選過程采用步進式Wilks’Lambda 方法:入選在每一步中能最小化Wilks’Lambda 總量的參數(shù)，遴選過程以F 參數(shù)作為依據(jù)。在本論文中，如果F值大于閾值(F=3.84)，則入選該參數(shù)。其他相應(yīng)F值小于閾值的參數(shù)將再次進入遴選過程。

1.6 分類模型構(gòu)建分類模型將依據(jù)以上選出來的描述符作為輸入?yún)?shù)進行構(gòu)建。本論文提供的寒熱預(yù)測模型主要是利用支持向量機(SVM)技術(shù)進行建模的，為了測試模型的優(yōu)劣，同時采用LDA的線性方法構(gòu)建了一個比較模型。SVM的基本思想是通過事先確定的非線性映射將輸入向量x 映射到一個高維特征空間中，然后在此高維空間中構(gòu)建最優(yōu)超平面，將問題轉(zhuǎn)化為二次規(guī)劃，在二次規(guī)劃中，無論是目標(biāo)函數(shù)還是分類函數(shù)都只涉及內(nèi)積運算，如果采用核函數(shù)(kernel function)就可以避免在高維空間進行復(fù)雜運算，而通過原空間的函數(shù)來實現(xiàn)內(nèi)積運算。因此，選擇適當(dāng)?shù)膬?nèi)積函數(shù)K(xi，xj)就可以實現(xiàn)某一非線性變換后的線性計算，而計算復(fù)雜度卻沒有增加。

SVM的原理簡單介紹如下。假設(shè)有一個兩類樣本的分類問題，已知有一組樣本{xi，yi}，i=1，…，n，xi∈Rd，yi∈{－1，+1}，分類問題的目的就是找出一個決策函數(shù)，使得對于給定的向量能夠準(zhǔn)確判斷其分屬于哪一類。如果兩類樣本屬于線性可分，則存在一個最優(yōu)的超平面，可以將兩類樣本分布在這一超平面的兩側(cè)。SVC的基本思想就是找到這樣一個超平面，使兩類樣本實現(xiàn)最大的分離，即最優(yōu)超平面。最優(yōu)超平面就是要求超平面不僅可以將兩類無錯誤地分開，而且要使兩類的分類間隔最大。超平面的方程可表示為wx+b=0。而構(gòu)造最優(yōu)超平面的問題轉(zhuǎn)換為如下的約束優(yōu)化問題:

(以上兩個公式的含義是在滿足第二式的條件下，求解第一式的最小值。其中w，b 兩個參數(shù)來自超平面方程，xi，yi為樣本坐標(biāo)。余下公式以此類推。)

然后，將原問題轉(zhuǎn)換為如下凸二次規(guī)劃的對偶問題:

(以上兩個公式的含義是在滿足第二式的條件下，求解第一式的最大值。其中ai，aj為Lagrangian 乘數(shù)。余下公式以此類推。)

根據(jù)Kuhn－Tucker 條件，這個最優(yōu)解還必須滿足:

圖1 中藥寒熱預(yù)測系統(tǒng)構(gòu)建流程

2 結(jié)果與討論

2.1 模型結(jié)果 CODESSA 一共計算出了386個描述符。由于WeightCenterFinder 軟件的輸入維度的限制，我們挑選了120個最有代表性的描述符(包括各個描述符種類)作為輸入。經(jīng)過重心處理之后，所有描述符轉(zhuǎn)入SPSS 13.0 進行LDA分析，以此減少描述符的維度，選出與寒熱性質(zhì)最相關(guān)的描述符。LDA分析采用步進式的線性判別分析，其參數(shù)設(shè)定為SPSS 軟件的默認(rèn)設(shè)置。每一步分析過程中，入選能最小化Wilks’lambda 總量的變量參數(shù)。最大遞進步數(shù)設(shè)為240，移除參數(shù)F值設(shè)置為2.17，入選參數(shù)F值設(shè)置為3.84。步進分析持續(xù)進行直到F值水平和耐受度超過閾值。最后，5個描述符作為最優(yōu)參數(shù)被挑選出來，見表1、表2。挑選出來的描述符用于接下來的分類模型構(gòu)建。中藥寒熱性質(zhì)與化學(xué)描述符之間的關(guān)系微妙而復(fù)雜，我們采用目前較流行的SVM的非線性處理方法進行建模。SVM的參數(shù)設(shè)置包括:核函數(shù)種類，能力參數(shù)C。用于SVM的核函數(shù)有線性核函數(shù)，多項式核函數(shù)，sigmoid 核函數(shù)，徑向基核函數(shù)等。而徑向基核函數(shù)是最常見的分類型核函數(shù)，其優(yōu)點在于良好的表現(xiàn)性能和參數(shù)設(shè)置較少。徑向基核函數(shù)的公式如下:

公式中，γ 為常數(shù)，是核參數(shù);x 和xi為兩個獨立變量;γ 控制高斯函數(shù)的幅度，進而決定了SVM的泛化能力。因此，γ 非常重要。又因為C 和γ 這兩個參數(shù)之間存在相互作用，本論文采用了格點尋蹤(grid search)的方法來尋找這兩個參數(shù)的最優(yōu)取值。γ 取值范圍定為0.001 到0.1，以0.002 作為格點增量，C的取值范圍定為100 到1000，以50 作為格點增量。最后用留一法(Leave－one－out)做交叉驗證，以模型預(yù)測精確度作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，選定最終參數(shù)取值:γ 定值為0.095，C 定值為600。模型預(yù)測結(jié)果顯示，對訓(xùn)練集精確度為83.3%，對測試集預(yù)測精確度為81.0%。此結(jié)果表明，本論文構(gòu)建的分類模型預(yù)測能力良好，并具有很好的魯棒性。預(yù)測具體結(jié)果在表3 中。同時，我們使用相同的描述符作為輸入，用LDA的方法建立了一個線性分類模型，作為比較性研究。對兩個模型的比較，從表3 中可以看出，SVM的非線性模型明顯要優(yōu)于LDA的線性模型。因此，選擇SVM 作為本預(yù)測系統(tǒng)的建模方法是一個正確的選擇，同時也說明中藥寒熱性質(zhì)與化學(xué)描述符之間并非簡單的線性關(guān)系，而是一種復(fù)雜的非線性關(guān)系。

表1 挑選出的描述符的各項參數(shù)

表2 SVM分類模型與LDA分類模型的比較

表3 挑選出的描述符及其化學(xué)含義

2.2 描述符的討論 我們使用LDA的方法選出了與中藥寒熱性最相關(guān)的幾個描述符，有關(guān)這些描述符的討論將有利于我們解釋中藥寒熱性質(zhì)的化學(xué)內(nèi)涵。1)原子數(shù)。這是一個最容易理解的簡單描述符，指的是分子中的原子數(shù)目，這個最簡單的描述符與因變量(寒熱性質(zhì))之間存在最密切的聯(lián)系:其標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)最高。這提示我們，中藥化學(xué)成分的原子數(shù)目與中藥的寒熱性質(zhì)的形成有著非常重要而關(guān)鍵的聯(lián)系。另一方面，在LDA的分析結(jié)果中，這個描述的系數(shù)為正性，這意味著中藥化學(xué)成分的原子數(shù)越高，這味中藥為寒性的可能性也越高。這個結(jié)論也許可以詢證于中藥化學(xué)的常識。一般來講，溫?zé)嵝灾兴幎嗪袚]發(fā)油等小分子的成分，如肉桂;而寒性中藥多含有生物堿或苷類等分子量相對較大的成分，如黃柏。溫?zé)嵝灾兴幎嘤邪l(fā)散的作用，寒涼類中藥多有收斂沉降的功用。發(fā)散者，體輕，其分子量/原子數(shù)須小須少方能;沉降者，體重，分子量/原子數(shù)須大須多方可。通過這項研究，我們?yōu)榛瘜W(xué)成分的分子量或原子數(shù)與中藥的寒熱性質(zhì)之間的聯(lián)系找到了證據(jù)。2)氫鍵受體數(shù)。氫鍵受體［39］指的是分子中的電負(fù)性原子，如氟原子、氧原子或氮原子等，而不論該原子是否與氫原子相連。這個描述符的正性系數(shù)提示我們，化學(xué)成分中的氫鍵受體數(shù)目越多，這味中藥的性質(zhì)可能越偏向寒性。這點也不難從中藥化學(xué)的常識中找到證據(jù)。多存在于寒性中藥中的生物堿和苷類，往往含有更多的氧和氮等雜原子，相對而言，這些雜原子在揮發(fā)油、萜類中存在較少，而這些化學(xué)物質(zhì)多是溫?zé)嵝灾兴幍闹饕煞?。這個描述符給出了另一個重要的中藥寒熱性質(zhì)的化學(xué)信息。3)電負(fù)性表面面積。兩個描述符與電負(fù)性表面面積相關(guān):FNSA2和WNSA1。前者代表分子片段的電負(fù)性表面面積，而后者代表的是以表面積為權(quán)重的局部電負(fù)性表面面積。其計算公式如下［40－41］。

公式中，qA是原子的局部電荷，SA是電負(fù)性溶劑可及原子表面面積，TMSA 是分子的總表面面積。從LDA的分析結(jié)果看，F(xiàn)NSA2的系數(shù)為負(fù)，而WNSA1的系數(shù)為正，在寒熱藥性的影響上，二者背道而馳，似不能講通，但是通過對以上兩個公式中的TMSA 這個因子的離析(前者為分母，后者為分子)，結(jié)果便可與LDA的分析結(jié)果統(tǒng)一。由此分析，TMSA 很可能是影響中藥寒熱性的一個重要因素。它的取值越高，中藥越偏向寒性。從另一個方面來說，化學(xué)成分的電負(fù)性似乎對中藥的寒性形成頗有貢獻。這一點又可求之于中醫(yī)的陰陽辨證理論，負(fù)性為陰，正性為陽，寒涼為陰，溫?zé)釣殛?，二者歸根統(tǒng)一，陰陽相符。4)連接指數(shù)。最后一個描述符是一個連接指數(shù)，這類指數(shù)的計算公式如下［42－44］:

第二個公式指出了在分子圖像中第K個原子的原子價連接性，其他符號的釋義如下:Zk－第K個原子的總電子數(shù);Zkv－第K個原子的價電子數(shù);Hk－直接與第K個非氫原子相連的氫原子數(shù)。隨著參數(shù)m的改變，這些指數(shù)也發(fā)生相應(yīng)變化:

因此，3χv是一個第三級的原子價連接性指數(shù)。這個描述符提示化學(xué)成分的分子連接性也對中藥寒熱性質(zhì)的形成具有一定的影響。

2.3 重心處理的討論 本論文提供了一個原創(chuàng)式的處理策略，重心計算，用于解決化學(xué)信息學(xué)和化學(xué)計量學(xué)無法對中藥進行化學(xué)信息分析的難題。對一個單分子化合物而言，我們很容易運用描述符對這個分子產(chǎn)生各種各樣的化學(xué)描述。而對一味中藥而言，少則十?dāng)?shù)多則百數(shù)的化學(xué)成分，使化學(xué)信息的描述很難賦予中藥這樣一個化學(xué)綜合體。從幾何學(xué)原理得到啟發(fā)，我們創(chuàng)制了重心處理策略，在化學(xué)空間中對中藥中的所有化學(xué)成分進行處理得到化學(xué)信息的整體概括。這個化學(xué)空間是一個多維的空間，每個維度代表一個化學(xué)描述符?？梢韵胂笤谶@個空間中，一味中藥，其分散的化學(xué)成分分子通過重心凝結(jié)的方式固縮成一個質(zhì)點，即重心，這個重心高度濃縮了所有化學(xué)成分的化學(xué)信息，成為代表這味中藥化學(xué)信息的標(biāo)志與符號。這就意味著，每味中藥都可以在一個化學(xué)空間中用一個質(zhì)點來表示，也就是說，所有的中藥都可以用一系列的化學(xué)描述符來進行描述。從本項研究的結(jié)果來看，用重心處理的方式來對中藥進行化學(xué)描述是可行的。在對中藥寒熱性質(zhì)的預(yù)測實驗中，其精確度達到了80%以上，這充分表明重心處理策略是一項頗有前景的方法學(xué)創(chuàng)新。我們的重心處理軟件開始設(shè)定之時是要考慮中藥中的化學(xué)成分的含量的，用含量權(quán)重每個化學(xué)成分，最后計算形成重心。但是由于中藥化學(xué)成分含量測定的不確定性與各種數(shù)據(jù)的不統(tǒng)一，我們構(gòu)建的數(shù)據(jù)庫中暫時缺省中藥化學(xué)成分的含量數(shù)據(jù)，而在重心處理的時候，只能假定每個化學(xué)成分具有等一的權(quán)重值，這可能是造成我們的分類模型的預(yù)測精度受限(最高預(yù)測精度為83.3%)的原因之一。我們相信，隨著分析技術(shù)的進步，各種中藥化學(xué)成分的含量將被最終確定，而一個統(tǒng)一的中藥化學(xué)成分含量標(biāo)準(zhǔn)目錄也將公之于世。在那個時候，我們的模型預(yù)測精度將有一個大的提升與飛躍。

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