胡雪峰 徐漢明 劉紀(jì)青*

（深圳市中醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518033）

復(fù)方甘草酸苷治療慢性丙型肝炎的Meta分析

胡雪峰 徐漢明 劉紀(jì)青*

（深圳市中醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518033）

目的 評(píng)價(jià)復(fù)方甘草酸苷治療慢性丙型肝炎的療效和安全性。方法 檢索并選取國內(nèi)公開發(fā)表的有關(guān)復(fù)方甘草酸苷治療慢性丙型肝炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究，對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量用Jadad計(jì)分表評(píng)價(jià)，對(duì)藥物療效用RevMan 4.2進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 5項(xiàng)RCT納入Meta分析，與對(duì)照組比較，治療組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶( ALT) [P= 0.04＜0.05，WMD=-40.06，95%CI(-79.02，-1.09)]、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST) [P=0.01，WMD=-0.31，95%CI(-0.55，-0.06)]、血清總膽紅素(TBiL) [P=0.007＜0.05，WMD=-2.39，95%CI(-4.12，-0.66)]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 復(fù)方甘草酸苷治療慢性丙型肝炎有較好療效，且無明顯不良反應(yīng)，但由于現(xiàn)有的研究質(zhì)量較差，尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本RCT來進(jìn)一步證實(shí)。

復(fù)方甘草酸苷；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；慢性丙型肝炎；Meta分析

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）感染所致，宜首選抗病毒治療，干擾素聯(lián)合利巴韋林是慢性丙型肝炎的常規(guī)治療方法，然而，抗病毒療法存在一定不良反應(yīng)，對(duì)部分患者療效不佳，且治療費(fèi)用昂貴。因此，尋找新的治療方案十分必要。復(fù)方甘草酸苷治療慢性丙型肝炎廣泛應(yīng)用于臨床由來已久，國內(nèi)已有相當(dāng)一大部分文獻(xiàn)從不同的側(cè)面報(bào)道其在保護(hù)肝臟、延緩肝硬化及肝癌的進(jìn)程中發(fā)揮的重要作用。筆者查閱其相關(guān)臨床報(bào)道和研究，了解到所有這些試驗(yàn)均未進(jìn)行過嚴(yán)格的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，其安全性和療效沒有統(tǒng)一的評(píng)價(jià)。所以本文就復(fù)方甘草酸苷治療慢性丙型肝炎的安全性和有效性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確使用復(fù)方甘草酸苷治療慢性丙型肝炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCT）；②觀察對(duì)象為慢性丙型肝炎患者，診斷及臨床分期參照2000年10月全國病毒性肝炎會(huì)議制定的《慢性丙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]。③對(duì)照組與治療組在年齡、性別、生化等方面具有均衡可比性；④國內(nèi)公開發(fā)表的全文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、未控制的糖尿病及甲狀腺疾病等；②合并感染甲、乙、丁、戊型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒（HIV）、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等；③合并有酒精性肝病、藥物性肝損害、遺傳代謝性肝病及自身免疫性肝病等；④既往有精神病史等。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方醫(yī)藥期刊論文及學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫。各數(shù)據(jù)庫檢索年限均從建庫截止2013年5月20日。以“丙型肝炎”、“臨床觀察”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”、“復(fù)方甘草酸苷”為關(guān)鍵詞。其中RCT檢索遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)RCT檢索策略。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

比較對(duì)照組和治療組的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）的復(fù)常率、血清總膽紅素（TBiL）的改善率、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率。同時(shí)，觀察兩組治療時(shí)有沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入的RCT的方法學(xué)質(zhì)量采用隨機(jī)方案隱藏與Jadad質(zhì)量記分法進(jìn)行評(píng)價(jià)，RCT計(jì)分為1～5分（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）[2]。評(píng)價(jià)方面包括：①對(duì)照組與治療組之間研究對(duì)象的臨床特點(diǎn)是否相似與可比，即兩組基線是否一致；②是否采用盲法；③隨機(jī)分組方法是否恰當(dāng)，隨機(jī)分配方案是否隱藏；④是否有研究對(duì)象失訪、退出、違背治療方案[3,4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2軟件進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)納入的研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性分析，對(duì)各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用卡方χ2檢驗(yàn)，其中P＜0.1和I2＞50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model），否則采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進(jìn)行合并分析。連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，WMD）表示治療效應(yīng)，而計(jì)數(shù)資料則采用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR），兩者均以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般情況

通過最初檢索得出288篇文獻(xiàn)。其中有283篇文獻(xiàn)通過閱讀標(biāo)題和摘要，因重復(fù)、屬于非臨床試驗(yàn)或研究目的與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)不符被排除。最終確定納入5篇文獻(xiàn)[5-9]，納入文獻(xiàn)中收集了329名慢性丙型肝炎患者用于評(píng)估。5篇納入文獻(xiàn)的基線比較均無顯著性差異，均未描述具體的隨機(jī)方法，而且也無隨機(jī)方案是否隱藏等信息，更沒有對(duì)有無退出或失訪作文字說明，所以均為低質(zhì)量研究。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率

對(duì)照品與治療組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率比較見圖1。共納入5個(gè)研究[5-9]，研究間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001，I2=95.2%），固采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，[P=0.04＜0.05，WMD=-40.06，95%CI （-79.02，-1.09）]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組在降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率方面優(yōu)于對(duì)照組。

圖1 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率比較Meta分析森林圖

2.3 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)的復(fù)常率

對(duì)照組與治療組的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）的復(fù)常率比較見圖2。共納入4個(gè)研究[6-9]，研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.15，I2=44.0%），固采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，[P=0.01，WMD=-0.31，95%CI （-0.55，-0.06）]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組在降低天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ AST）的復(fù)常率方面優(yōu)于對(duì)照組優(yōu)于對(duì)照組。

2.4 血清總膽紅素(TBiL)的改善率

圖2 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( AST)的復(fù)常率比較Meta分析森林圖

對(duì)照組與治療組的血清總膽紅素（TBiL）的改善率比較見圖3。共納入4個(gè)研究[6-9]，研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.97，I2=0%），固采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，[P=0.007＜0.05，WMD=-2.39，95%CI（-4.12，-0.66）]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明治療組在改善慢性丙型肝炎的患者血清總膽紅素（TBiL）方面優(yōu)于對(duì)照組。

圖3 血清總膽紅素(TBiL)的改善率比較Meta分析森林圖

2.5 不良反應(yīng)

在納入的5篇文獻(xiàn)中僅有2篇提及不良反應(yīng)，而且經(jīng)對(duì)癥處理均恢復(fù)正常。其余3篇均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，所以總的來說5篇文獻(xiàn)均無明顯不良反應(yīng)，故未能進(jìn)行不良反應(yīng)發(fā)生率的比較。

3 討 論

復(fù)方甘草酸苷治療慢性丙型肝炎已有多年歷史，各種西藥、中藥及中藥提取物制劑種類齊全，應(yīng)用方便；不管是配合抗病毒治療輔助用藥還是單獨(dú)用藥，其在短期內(nèi)能有效抑制肝臟組織炎癥，從而對(duì)延緩病情發(fā)展有重大的意義[10]。目前國內(nèi)外已有相當(dāng)一大部分文獻(xiàn)從不同的側(cè)面報(bào)道其具有保護(hù)肝臟，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，能增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫功能，增強(qiáng)肝臟解毒機(jī)能，能明顯減輕肝組織壞死和炎性反應(yīng)，使球蛋白降低；促進(jìn)肝組織修復(fù)和再生，抗肝纖維化的作用。另外，其還具有降酶作用，延緩肝硬化和肝癌進(jìn)程的作用。

本研究尚存不足之處就是在于納入文獻(xiàn)數(shù)量質(zhì)量不高，RCT樣本量較少，無明確樣本量計(jì)算依據(jù)，多中心、大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)較為少見；而且有些研究僅限于早期療效的評(píng)價(jià)，未深入隨訪；有些則雖然進(jìn)行了隨訪，但隨訪時(shí)間范圍差別較大，基本上沒有描述失訪和脫落人數(shù)及原因，所以有可能導(dǎo)致失訪偏倚，而所能鑒定為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的標(biāo)志僅僅是文章中提及采用“隨機(jī)分組”，大多數(shù)試驗(yàn)并沒有具體描述隨機(jī)分組的具體方法以及在分配時(shí)如何進(jìn)行方案的隱藏。盲法的應(yīng)用也十分有限。曾有研究顯示，研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)程度和方法學(xué)質(zhì)量對(duì)干預(yù)的效果評(píng)價(jià)會(huì)有直接影響[3,4]。

本文通過5篇RCT、329例病例的研究分析，初步確認(rèn)復(fù)方甘草酸苷在臨床上治療慢性丙型肝炎安全、有效。但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)用藥時(shí)間不同，更長期的療效及安全性還不明確，因此，無法進(jìn)行總體的效應(yīng)合并分析，對(duì)整體效果還需要更為大量的文獻(xiàn)支持以進(jìn)一步深入研究。

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Meta Analysis of Compound Glycyrrhizin in the Treatment of Chronic Hepatitis C

HU Xue-feng, XU Han-ming, LIU Ji-qing*
(Department of Pharmacy, Shenzhen TCM Hospital, Shenzhen 518033, China)

Objective To evaluate the curative effect of compound glycyrrhizin nucleoside treatment of chronic hepatitis c, and security. Methods To retrieve and select domestic published related compound glycyrrhizin glucoside in the treatment of chronic hepatitis c randomized controlled trial (RCT) study, using the Jadad score table about the quality of the included in the literature evaluation, Meta analysis was carried out on the drug efficacy using RevMan 4.2. Results The five RCT included in the Meta analysis, compared with control group, treatment group alanine aminotransferase (ALT) (P=0.04＜0.05, WMD=40.06, 95%CI (79.02, 1.09)], aspartate aminotransferase (AST) (P=0.01, WMD=0.01, 95% CI (0.55, 0.06)], serum total bilirubin (TBiL) (P=0.007＜0.05, WMD=2.39, 95% CI (4.12, 0.66)] the difference was statistically significant. Conclusion Compound glycyrrhizin glucoside have good curative effect for the treatment of chronic hepatitis c, and no obvious adverse reaction, but due to the poor quality of the existing research, still need to design the rigorous multicenter, large sample RCT to confirm.

Compound glycyrrhizin glucoside; Randomized controlled trial; Chronic hepatitis C; Meta analysis

R512.6+3

B

1671-8194（2013）29-0014-03

*通訊作者: