劉佳佳，張亦婷，彭航，劉鵬霞

內(nèi)蒙古大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院國(guó)家動(dòng)物轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究中心，內(nèi)蒙古呼和浩特 010021

近30年來(lái)，有關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的研究雖取得了一系列的進(jìn)展，但是動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥仍然是人類死亡的主要原因，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前認(rèn)為動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙是動(dòng)脈粥樣硬化病變的第一步，許多心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，如年老、吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂癥等都會(huì)造成內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙[1-3]。血管壁內(nèi)皮損傷如果不能及時(shí)修復(fù)，就會(huì)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥以及粥樣斑塊的產(chǎn)生，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及其并發(fā)癥形成過(guò)程中起著重要作用[4]。此外，血管平滑肌細(xì)胞的異常改變?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中也扮演著重要角色，大量研究顯示動(dòng)脈粥樣硬化中增殖的平滑肌細(xì)胞是血管中膜平滑肌細(xì)胞受到各種病理刺激后發(fā)生表型改變、遷移進(jìn)入內(nèi)膜后聚集、增殖而來(lái)[5]。因此，探索有效措施促進(jìn)有益的血管內(nèi)皮細(xì)胞再生并抑制平滑肌細(xì)胞增生是血管損傷防治的關(guān)鍵。

越來(lái)越多的研究表明干細(xì)胞具有修復(fù)損傷組織的潛能，干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展為損傷血管修復(fù)提供了新方向[6]。間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)是一群中胚層來(lái)源的具有自我更新、多向分化潛能的干細(xì)胞[7]。MSCs 廣泛存在于成體組織當(dāng)中，易于分離培養(yǎng)，在體外容易培養(yǎng)得到治療所需要的細(xì)胞數(shù)目；此外，MSCs還具有低免疫原性的特點(diǎn)及免疫調(diào)控能力，在相同種屬之間移植不容易引起免疫排斥反應(yīng)[8-9]。有研究表明，MSCs 可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞，加速受損內(nèi)皮修復(fù)，抑制動(dòng)脈狹窄的形成[10-11]。然而也有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，血管內(nèi)皮受損后，骨髓來(lái)源的MSCs 會(huì)歸巢到受損血管局部，分化為血管平滑肌細(xì)胞并在局部增生，參與再狹窄或動(dòng)脈粥樣硬化的形成[12]。本文綜述了體外輸注MSCs 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的影響的最新進(jìn)展，希望為后續(xù)開(kāi)展的間充質(zhì)干細(xì)胞治療動(dòng)脈粥樣硬化的研究提供一定參考。

1 MSCs 的來(lái)源及生物學(xué)特征

1966年，F(xiàn)riedenstein 等首次從成體組織中培養(yǎng)出了MSCs[13]。MSCs 是一群中胚層來(lái)源的具有自我更新、多向分化潛能的干細(xì)胞；廣泛存在于多種成體器官和組織中，例如骨髓、脂肪、臍帶、臍血、胎盤、羊水和胎兒組織等[14-20]。Abedin 等認(rèn)為，MSCs 可能也存在于正常的動(dòng)脈壁和微血管中[21]。

體外培養(yǎng)的MSCs 形態(tài)類似于成纖維母細(xì)胞，貼壁生長(zhǎng)。MSCs 不具有特異的表面識(shí)別標(biāo)志，表達(dá)間質(zhì)系標(biāo)志如CD90、CD73和CD105，表達(dá)一些在細(xì)胞結(jié)合和歸巢中起重要作用的黏附分子如CD29、CD44、CD49、CD51和CD104，表達(dá)造血細(xì)胞表面分子的配體如CD54、CD106和CD102，還表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體I (Major histocompatibility complex I，MHC-I)，不表達(dá)CD34、CD45和主要組織相容性復(fù)合體II (Major histocompatibility complex II，MHC-II)[13-20]。

體外培養(yǎng)的MSCs 分泌多種細(xì)胞因子，例如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子l (Stroma-derived factor-1，SDF-l)，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Hepatocyte growth factor，HGF)，胰島素樣生長(zhǎng)因子l (Insulin-like growth factor-l，IGF-1)，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Basic Fibroblast growth factor，bFGF)，缺氧誘導(dǎo)因子 lα(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)，血管生成素1(Angiopoietin-1，Ang-1)，單核細(xì)胞趨化蛋白l(Monocyte chemoattractant protein-l，MCP-1)，白細(xì)胞介素l (Interleukin-l，IL-1)和白細(xì)胞介素6(Interleukin-6，IL-6)等[9,13-20]。

MSCs 具有很強(qiáng)的多向分化潛能。在特定的培養(yǎng)條件誘導(dǎo)下，MSCs 不僅可以分化為中胚層來(lái)源的細(xì)胞如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等，還可以分化為內(nèi)皮細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、心肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞[7,10,13-20]。不同來(lái)源的MSCs 的分化潛能有差異，據(jù)報(bào)道，脂肪組織來(lái)源的MSCs 與骨髓組織來(lái)源的MSCs 分化為成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的潛能不同，前者的分化潛能比后者低[19]。

MSCs 具有低免疫原性的特點(diǎn)及免疫調(diào)控能力。MSCs 不表達(dá)MHC-II，免疫原性較低，在相同種屬之間移植不容易引起免疫排斥反應(yīng)[9]。MSCs 可通過(guò)抑制多種免疫細(xì)胞的增殖來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體局部免疫能力。研究證實(shí)，MSCs 對(duì)T 淋巴細(xì)胞增殖有抑制作用[22]。同時(shí)，MSCs 還可以抑制樹突狀細(xì)胞的成熟和功能的發(fā)生，并抑制部分祖細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞[23]。此外，MSCs 能夠抑制自然殺傷細(xì)胞的增殖和B 淋巴細(xì)胞的終末分化[24-25]。由于MSCs 具備以上特點(diǎn)，越來(lái)越多的研究者將MSCs 用于細(xì)胞治療的臨床前研究。但是，近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)異體MSCs 移植所引發(fā)的免疫反應(yīng)足以導(dǎo)致之后注射的異體MSCs 的存活數(shù)顯著減少，顯示在異體移植中還需考慮采取相應(yīng)措施降低MSCs 的免疫原性[26]。

2 MSCs 用于動(dòng)脈粥樣硬化治療的基礎(chǔ)研究

有研究者發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的MSCs 能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞[10,27-28]；移植的MSCs 能夠向血管損傷部位募集，并進(jìn)一步分化為內(nèi)皮細(xì)胞，修復(fù)損傷血管[11,29-33]。然而，也有研究顯示，自體的MSCs 能夠歸巢到血管損傷部位，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[34]；體外培養(yǎng)的MSCs 表達(dá)早期平滑肌細(xì)胞表面標(biāo)志α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-Smooth muscle actin，SMA)，其細(xì)胞骨架也類似于平滑肌細(xì)胞，相對(duì)具備更多的平滑肌特性[35-36]；在體外，MSCs 能夠分化為平滑肌細(xì)胞[37-39]；用氧化性低密度脂蛋白處理后，MSCs分化而來(lái)的平滑肌細(xì)胞能大量增殖并形成泡沫細(xì)胞，提示這類細(xì)胞可能參與脂質(zhì)核心的形成，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[39]；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示輸注的MSCs 可以分化為平滑肌細(xì)胞，在血管局部增生，參與血管再狹窄及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[12,34,40-41]。本課題組也做了相關(guān)研究，我們通過(guò)高膽固醇高脂飼料喂養(yǎng)的方法建立了兔動(dòng)脈粥樣硬化模型，考慮到動(dòng)脈粥樣硬化是廣泛分布于大、中彈力動(dòng)脈的病變，我們采用靜脈注射方式輸注細(xì)胞；鑒于靜脈注射最大的問(wèn)題是機(jī)體器官對(duì)注射細(xì)胞的截留，因此在確定細(xì)胞輸注量時(shí)，我們依照當(dāng)時(shí)在美國(guó)clinicaltrials 數(shù)據(jù)庫(kù)登記注冊(cè)證明安全的MSCs 靜脈輸注治療急性心肌梗塞的最大細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行了折算[42]。我們的研究發(fā)現(xiàn)在兔動(dòng)脈粥樣硬化模型中，一次性大劑量靜脈注射MSCs 并不是合適的方案，大劑量MSCs注射促進(jìn)了動(dòng)脈外膜滋養(yǎng)血管的增生，進(jìn)而加重了病變進(jìn)展[40]。上述體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究均未使用免疫抑制劑，具體實(shí)驗(yàn)內(nèi)容見(jiàn)表1。

以上證據(jù)表明MSCs 在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著雙重角色。但是，目前還不清楚血管損傷后究竟是什么因素決定MSCs 發(fā)揮特定功能。

3 MSCs 發(fā)揮功能的相關(guān)機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化病變復(fù)雜，機(jī)體環(huán)境、輸注細(xì)胞量、輸注次數(shù)和輸注時(shí)間等都會(huì)影響MSCs 治療的結(jié)果。目前的研究顯示，MSCs 可以通過(guò)3種方式發(fā)揮治療作用：第一，分泌可溶性因子，通過(guò)旁分泌作用促進(jìn)損傷細(xì)胞功能的恢復(fù)；第二，歸巢到損傷組織局部，分化為特定細(xì)胞類型，替代損傷細(xì)胞發(fā)揮功能；第三，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答發(fā)揮作用[43]。

旁分泌作用是MSCs 發(fā)揮治療作用的主要方式，因?yàn)榇蟛糠煮w外輸注的MSCs 都截留于肺和組織毛細(xì)血管床，只有極少數(shù)的MSCs 能夠歸巢到損傷部位并存活[44]。而MSCs 能夠合成和分泌多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子，這些因子作用于不同的靶細(xì)胞發(fā)揮功能[45]。大鼠頸動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)模型中發(fā)現(xiàn)，輸注MSCs 后減輕了動(dòng)脈狹窄程度，輸注組損傷動(dòng)脈處MCP-1和IL-1β mRNA表達(dá)下調(diào)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Transforming growth factor β，TGF-β) mRNA 表達(dá)上調(diào)[11]。大鼠靜脈移植模型中發(fā)現(xiàn)，MSCs 輸注組血管再狹窄率降低，輸注組內(nèi)皮型一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(Inducible endothelial nitric oxide synthase，iNOS)表達(dá)增多[29]。兔頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄血管成形術(shù)模型中也發(fā)現(xiàn)，MSCs 輸注組血管再狹窄率降低，MSCs 移植后3、7、14、28 d 移植組血清VEGF 水平顯著高于對(duì)照組[31]。豬動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄血管成形術(shù)模型中發(fā)現(xiàn)，MSCs輸注后重建了腎血流動(dòng)力學(xué)和腎功能、減少了炎癥和細(xì)胞凋亡，輸注組動(dòng)脈中eNOS 和bFGF 表達(dá)上調(diào)[32]。小鼠股動(dòng)脈導(dǎo)線損傷模型中發(fā)現(xiàn)，

MSCs 輸注組內(nèi)膜增厚顯著，血管損傷后12 h 血液中SDF-1α、干細(xì)胞因子(Stem cell factor，SCF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte colonystimulating factor，G-CSF)和VEGF 的表達(dá)量迅速增高[34]。從以上數(shù)據(jù)可以看出，MSCs 輸注改變了損傷血管局部和血清中相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，可以推測(cè)不同的炎癥因子表達(dá)會(huì)導(dǎo)致不同的治療效果。因此，確定不同機(jī)體環(huán)境下MSCs 分泌的因子類型對(duì)明確MSCs 的特定治療作用有重要意義。

表1 MSCs 用于動(dòng)脈粥樣硬化治療的基礎(chǔ)研究Table 1 Fundamental researches of mesenchymal stem cell therapy for atherosclerosis

另外，在動(dòng)脈粥樣硬化模型中，體外輸注的MSCs 能夠分化為內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞發(fā)揮作用，但是MSCs 定向分化相關(guān)的信號(hào)還不太清楚。研究顯示，MSCs 的分化方向與其所處的微環(huán)境有密切的關(guān)系，移植的MSCs 能在組織微環(huán)境中分化為與其周圍細(xì)胞生物學(xué)特性相似的細(xì)胞[46]。骨髓MSCs 和大血管的內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，能夠同時(shí)表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的表面標(biāo)志，而當(dāng)骨髓MSCs 與微血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，只能表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志[47]。另有研究者對(duì)MSCs 的mRNA 表達(dá)進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSCs 存在某些內(nèi)皮細(xì)胞特異性基因及轉(zhuǎn)錄因子如Ta1-1/Scl，在特定微環(huán)境下內(nèi)皮細(xì)胞特異性基因開(kāi)放并表達(dá)相關(guān)蛋白質(zhì)，使MSCs 向內(nèi)皮細(xì)胞分化[48]。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)與晚期內(nèi)皮前體細(xì)胞共培養(yǎng)，能夠促使MSCs 向內(nèi)皮細(xì)胞分化；在小鼠股動(dòng)脈導(dǎo)線損傷模型中，同時(shí)輸注晚期內(nèi)皮前體細(xì)胞能夠減少M(fèi)SCs 輸注引起的新生內(nèi)膜增厚[34]。袁文丹等將大鼠骨髓來(lái)源的MSCs 與大鼠血管成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，共培養(yǎng)的骨髓MSCs 高表達(dá)早期平滑肌細(xì)胞特異性蛋白SMA，顯示血管成纖維細(xì)胞也會(huì)影響MSCs 的定向分化[49]。Goerke 等則發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮祖細(xì)胞能夠通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號(hào)通路促進(jìn)MSCs 向平滑肌細(xì)胞分化[50]。此外，微環(huán)境中存在的細(xì)胞因子也能夠影響MSCs 的定向分化。有數(shù)據(jù)顯示，在培養(yǎng)基中添加VEGF、bFGF 和促紅細(xì)胞生成素均會(huì)誘導(dǎo)MSCs 向內(nèi)皮細(xì)胞分化，促紅細(xì)胞生成素的作用是通過(guò)促進(jìn)MSCs 分泌VEGF 而實(shí)現(xiàn)的[10,27-28,51]。而在培養(yǎng)基中添加血小板衍生生長(zhǎng)因子PDGF (Platelet-derived growth factor，PDGF)和TGF-β1則會(huì)誘導(dǎo)MSCs 分化為平滑肌細(xì)胞，PDGF 的作用是通過(guò)激活RhoA/Rho 激酶信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的[37-39,52]。由此可以看出，特定的微環(huán)境是決定MSCs 定向分化進(jìn)而發(fā)揮作用的重要因素。

此外，如前所述，MSCs 具有免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)作用。王治校等的研究發(fā)現(xiàn)在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中輸注MSCs 后，小鼠外周血中調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞增加，斑塊面積明顯減小，他們指出MSCs 輸注對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療作用可能與其免疫調(diào)節(jié)功能相關(guān)[33]。這方面的作用還需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

4 問(wèn)題及展望

目前，動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)并發(fā)癥嚴(yán)重威脅著人類的生命。MSCs 是組織工程中應(yīng)用很廣泛的一類成體干細(xì)胞，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始探討將MSCs 用于動(dòng)脈粥樣硬化治療的可行性。已經(jīng)報(bào)道的基礎(chǔ)研究中通常采用輸注法來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化，包括靜脈輸注和動(dòng)脈管腔內(nèi)注射；研究者們希望輸注的MSCs 歸巢到受損部位，分化為內(nèi)皮細(xì)胞從而修復(fù)受損內(nèi)膜，進(jìn)而抑制血管病變進(jìn)一步惡化。

然而，動(dòng)脈粥樣硬化病因復(fù)雜病程長(zhǎng)，存在多種危險(xiǎn)因素，且不同發(fā)病階段病理變化及全身改變差異較大。動(dòng)物模型模擬的發(fā)病階段稍有差異就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞治療效果迥異，這可能也是導(dǎo)致目前實(shí)驗(yàn)結(jié)論不統(tǒng)一的原因之一。鑒于動(dòng)脈粥樣硬化病變的復(fù)雜性，MSCs 用于動(dòng)脈粥樣硬化治療還需謹(jǐn)慎。在將MSCs 用于動(dòng)脈粥樣硬化治療之前，以下問(wèn)題尚待解決：1)目前還不清楚特定動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)體條件下，MSCs 分泌的可溶性因子有哪些，而旁分泌作用是MSCs 發(fā)揮治療作用的主要方式之一。2)還未闡明MSCs 的分化機(jī)制，誘導(dǎo)分化的信號(hào)通路還不清楚。3)動(dòng)脈粥樣硬化各階段病理改變不同，在不同時(shí)間點(diǎn)輸注MSCs 作用也不同，應(yīng)制定適用于細(xì)胞治療的機(jī)體條件評(píng)分。4) MSCs 用于動(dòng)脈粥樣硬化的最佳輸注方式和輸注量還不確定，有待進(jìn)一步優(yōu)化。

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