劉相德，高 燕

1.美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心呼吸與重癥病科，美國內(nèi)布拉斯加州奧嗎哈市68198－5910;2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院急診科，遼寧沈陽 110016

創(chuàng)傷是導(dǎo)致急性肺損傷(acute lung injury，ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的第二常見原因。據(jù)報道，大約24%ALI和7%ARDS是由創(chuàng)傷引起的[1]。敗血癥是ALI或ARDS的第一常見原因，約三分之一的ARDS是由敗血癥引起[1]。

ARDS的病理生理機制是肺組織內(nèi)廣泛的急性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織損傷、通氣與血液灌注比例失調(diào)，以及嚴(yán)重的低氧血癥和肺順應(yīng)性降低的臨床綜合征[2]。過去認(rèn)為 ALI是 ARDS 的早期表現(xiàn)[3]。但是最近柏林ARDS新定義中取消 ALI這一名詞[4]。ARDS患者常需要用機械通氣治療，其病死率較高。因此，早期及時而正確地治療ARDS，對于改善其預(yù)后很重要。ARDS后期組織修復(fù)期的治療是預(yù)防肺纖維化和肺功能正?；謴?fù)的主要環(huán)節(jié)。本文就近年來有關(guān)ARDS的早期治療和后期組織修復(fù)期治療進展進行綜述和討論。

1 ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)

ARDS最早是在1967年由美國科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Thomas Petty和 David Ashbaugh等提出的。當(dāng)時他們在《柳葉刀》雜志上發(fā)表文章，第一次描述了12例年輕的患不同疾病的患者，突然表現(xiàn)呼吸急促伴有低氧血癥，肺順應(yīng)性降低和胸部X線檢查顯示雙側(cè)肺部浸潤性陰影等臨床征象。后來于1994年，在“美歐ARDS共識會議”(American-European Consensus Conference on ARDS，AECC)上提出了ARDS的3個診斷標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重的急性低氧血癥[即動脈血氧分壓(mmHg)與吸入氧分率(%)之比，PaO2/FiO2＜200];胸部 X線檢查雙側(cè)浸潤性陰影以及肺動脈楔形壓 ＜0.177 kPa[3]。如果 PaO2/FiO2＞200但是＜300，即為ALI。AECC的上述診斷標(biāo)準(zhǔn)比較粗略，缺乏特異性和重復(fù)性，尤其是對通過呼氣末正壓(PEEP)通氣方式應(yīng)用呼吸機的患者[5]。

2011年，由歐洲重癥醫(yī)學(xué)會與美國胸科協(xié)會和重癥醫(yī)學(xué)會在德國柏林共同制定了新的標(biāo)準(zhǔn)，稱為“柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)(The Berlin Definition)”[4](表1)。柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)提出，原發(fā)病后1周內(nèi)突然有新的呼吸困難或原有的呼吸道癥狀突然加重，并有動脈血氧分壓與吸入氧分壓比(PaO2/FiO2)＜300即可診斷為ARDS。依據(jù)低氧血癥的程度，將ARDS分為輕度(200＜PaO2/FiO2＜300)，中度(100＜PaO2/FiO2＜200)和重度 (PaO2/FiO2＜100)。同時取消了ALI的概念。此外，原重度ARDS標(biāo)準(zhǔn)還有如下4個輔助性指標(biāo):X線表現(xiàn)為浸潤性陰影程度，肺順應(yīng)性≤40 mL/98 Pa，呼氣末正壓≥981 Pa，校正后每分鐘呼出氣量(corrected expired volume per minute)≥10 L/min。上述4個輔助性指標(biāo)對于重癥ARDS的預(yù)后沒有任何影響。因此，不再列入新的ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)中。新的柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)是對4 188例ARDS患者的臨床數(shù)據(jù)進行整合分析后得出的經(jīng)驗性結(jié)論。如柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)中所述，低氧血癥程度與 ARDS的預(yù)后有明顯關(guān)系。輕、中、重度ARDS的病死率分別為27%(95%CI=24%～30%)、32%(95%CI=29%～34%)和 45%(95%CI=42%～48%)，P＜0.001;生存者機械通氣中位數(shù)(d)分別為5、7和9 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。

表1 ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)

2 ARDS流行病學(xué)現(xiàn)狀

據(jù)估計，美國2005年ARDS發(fā)病率為58/10，每年新發(fā)病例為141 500例，年死亡人數(shù)約為59 000例[1]。歐洲估計 ARDS年發(fā)病率為(4.2～13.5)/10萬[6]。我國ARDS近期流行病學(xué)調(diào)查報道較少。

2009年對美國國家創(chuàng)傷中心數(shù)據(jù)庫(National Trauma Databank)資料分析結(jié)果顯示，6.5%ARDS發(fā)生于創(chuàng)傷后48 h內(nèi)需要用機械通氣的患者[7]。而且，這些創(chuàng)傷性ARDS患者中50%并發(fā)肺炎，病死率約為19%。平均機械通氣20 d，ICU平均滯留22 d，平均住院 32 d[7]。創(chuàng)傷性 ARDS與其他原因的ARDS稍有不同，即前者年齡偏小而且其他并發(fā)癥少[8]。

3 ARDS病死率

ARDS的病死率報道差異較大。Phua等[9]系統(tǒng)分析有關(guān)ARDS病死率報道的文獻，發(fā)現(xiàn)過去20年ARDS病死率幾乎沒有改變，為36%～44%。ARDS網(wǎng)絡(luò)組織(ARDS Network)調(diào)查各家臨床試驗結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)，過去20年(1997－2009年)ARDS的病死率有明顯下降，從35%降到20%左右[10]，而且認(rèn)為可能與如下因素有關(guān):允許高碳酸血癥性機械通氣、早期應(yīng)用抗生素、潰瘍和血栓的預(yù)防、輸液量的有效控制，以及營養(yǎng)改善和其他臟器的保護性治療等[11]。根據(jù)導(dǎo)致 ARDS原發(fā)病原因的不同，ARDS的病死率稍有不同。創(chuàng)傷引起的ARDS預(yù)后比敗血癥引起的ARDS預(yù)后好，病死率低[1]。

多數(shù)ARDS患者伴有多臟器功能衰竭，而且絕大多數(shù)ARDS患者死于敗血癥和多器官功能衰竭而不是死于呼吸衰竭。據(jù)研究報道，只有16%的ARDS患者死于呼吸衰竭。在發(fā)病早期(3 d內(nèi))死亡者多數(shù)死于原發(fā)病，而后期死亡者多數(shù)死于敗血癥[1]。

4 ARDS病因與危險因素

ARDS的病因較多，肺源性或非肺源性敗血癥是最常見原因(表2)。分析提示酗酒史、年齡、慢性肝疾患、免疫抑制藥物應(yīng)用，以及肥胖等是急性肺損傷的危險因素[12，13]。不同的是，糖尿病似乎有保護急性肺損傷的作用[14]。其機制尚不清楚，可能與外源性胰島素的抗炎癥作用有關(guān)。

表2 ARDS的常見潛在病因

創(chuàng)傷后是否并發(fā)ARDS與以下因素有密切關(guān)系:創(chuàng)傷輕重程度計分(injury severity score，ISS)＞25，是否有肺部挫傷，是否需要大量輸液，入院時有無低血壓，以及年齡＞65歲等[15]。此外，急性生理與慢性健康評價Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHEⅡ)計分和機械通氣天數(shù)也是創(chuàng)傷后是否并發(fā)ARDS的主要因素[16]。長骨骨折和胸部創(chuàng)傷也是創(chuàng)傷后致ARDS的重要因素[17]。胸部三維CT掃描檢查，如果肺挫傷的面積超過整個肺的20%，可明顯增加ARDS發(fā)病率[18]。

5 ARDS生存者后遺癥

所有重病患者生存后常有心理和機體上的后遺癥。ARDS生存患者雖然其肺功能可能基本恢復(fù)正常，但其生活質(zhì)量較差[19]。這些患者常伴有抑郁癥、憂慮癥或其他創(chuàng)傷后心理疾患(post-traumatic stress disorder，PTSD)。據(jù)對ARDS后生存8年的患者心理學(xué)研究報道，四分之一的ARDS患者生存8年后仍有 PTSD表現(xiàn)[20]。酗酒者、女性或年輕ARDS生存者易患抑郁癥;PaO2/FiO2比值低或機械通氣時間長的ARDS生存者易患憂慮癥[21]。此外，ARDS生存者記憶力、注意力和工作能力等也有明顯下降[22]。各種PTSD給患者和家屬帶來較大的經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)。因此，ARDS生存者的心理和機體的康復(fù)治療對提高患者的生活質(zhì)量很重要。

6 ARDS病理生理學(xué)機制

ARDS的特征性病理機制是由于嚴(yán)重的感染性或非感染性炎癥反應(yīng)而致肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷(表3)。如表3所示，ARDS早期由于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷而致血管通透性增加，導(dǎo)致肺泡內(nèi)大量蛋白性液體、炎性細(xì)胞和紅細(xì)胞等滲出。肺泡腔內(nèi)滲出的大量中性粒細(xì)胞和紅細(xì)胞，以及中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的多種活性物質(zhì)等可致肺泡透明膜的形成。滲出到肺泡組織內(nèi)的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被激活后可釋放多種炎性細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子 －α(TNF-α)、蛋白酶、氧自由基和金屬蛋白酶等對組織有害物質(zhì)，后者可進一步損傷肺泡組織。I型肺泡上皮的損傷和肺泡基底膜暴露可導(dǎo)致菌血癥和敗血癥;Ⅱ型肺泡上皮損傷可使肺泡表面活性物質(zhì)降低而導(dǎo)致肺泡表面張力增高和肺泡塌陷。

肺泡內(nèi)炎癥反應(yīng)還可引起肺間質(zhì)內(nèi)纖維母細(xì)胞增殖和趨化，并合成分泌I型膠原和纖維黏連素(fibronectin)等細(xì)胞外基質(zhì)。肺成纖維細(xì)胞在ARDS后期肺泡組織重塑 (tissue remodeling)中起很重要的作用。ARDS后期，若小氣道上皮細(xì)胞正常修復(fù)，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞增殖和分化修復(fù)損傷的肺泡，滲出物被溶解或吞噬，增殖的成纖維細(xì)胞凋亡，聚集的膠原等細(xì)胞外基質(zhì)被溶解，則小氣道和肺泡組織修復(fù)正常，肺泡氣體交換功能可能完全或大部分恢復(fù)正常。相反，如果成纖維細(xì)胞不進入凋亡期，反而繼續(xù)分化為肌成纖維細(xì)胞 (myofibroblasts)，肺間質(zhì)內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)不斷增多并被收縮，最終可致肺纖維化和肺動脈高壓，從而導(dǎo)致右心衰，加重低氧血癥等。

7 ARDS診斷方法和鑒別診斷

ARDS的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和原發(fā)病臨床表現(xiàn)。新的柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)提出，在原發(fā)病(創(chuàng)傷和敗血癥等)后1周內(nèi)突發(fā)呼吸困難或原有的呼吸道癥狀突然加重，并有 PaO2/FiO2＜300，即可診斷為ARDS。放射線檢查可作為輔助診斷指標(biāo)。胸部普通X光片可有助于鑒別診斷 ARDS，CT檢查在ARDS的鑒別診斷上明顯優(yōu)于普通X線片，其缺點是不能在床邊做CT檢查。用18F標(biāo)記的正電子放射斷層掃描(FDG-PET)能檢測到肺泡內(nèi)炎癥細(xì)胞，因而可用于判斷肺部炎癥程度[23]。但是這種FDGPET尚處于實驗室研究階段，還沒有用于臨床，而且由于其費用昂貴等原因，這一方法的臨床應(yīng)用前景不大[24]。

表3 ARDS早期和后期病理改變

肺泡灌洗(BAL)可用以進一步對ARDS患者肺局部滲出液進行清洗和抗菌治療。但BAL過程可能加重低氧血癥和高碳酸血癥。因此，BAL不適合用于嚴(yán)重低氧血癥患者。

1970－1980年，肺動脈插管(pulmonary artery catheters，PAC)常用于監(jiān)測肺血流動態(tài)，不僅是ARDS的輔助診斷方法，而且指導(dǎo)ARDS補充液體治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PAC對ARDS的治療和預(yù)后無任何益處，而且PAC是有創(chuàng)檢查。因此，近年來基本不做PAC，而用其他無創(chuàng)性檢查方法。無創(chuàng)性監(jiān)測血流動態(tài)的檢查方法包括經(jīng)食管多普勒檢測主動脈血流速度及動脈波分析(LiDCO)和胸部超聲心動圖等。LiDCO在ARDS的應(yīng)用尚需隨機對照的臨床研究結(jié)果。超聲心動圖可用于ARDS的輔助診斷和指導(dǎo)治療，但是有時影像質(zhì)量較差(尤其是應(yīng)用呼吸機的患者)，因此，也不是理想的檢查手段。

8 ARDS的治療

ARDS的治療分為早期治療和后期治療。早期治療即急性期治療，包括一般的支持治療(如控制感染、早期營養(yǎng)支持、預(yù)防應(yīng)急性潰瘍和血栓)，機械通氣和原發(fā)病的治療。后期治療即恢復(fù)期促進肺組織修復(fù)與預(yù)防肺纖維化等。

8.1 ARDS早期治療(表4)ARDS早期沒有特殊的藥物治療。表4所示各種不同治療方法，具有各自的優(yōu)點和需要注意的缺點。

表4 ARDS早期治療方法

8.1.1 機械通氣

8.1.1.1 低潮氣量、保護性機械通氣 ARDS最主要的支持治療是正壓機械通氣以保證正常氧飽和度。ARDS發(fā)病初期需采用容量控制性通氣，保持通氣容量在10～15 mL/kg體重，這種通氣方式可保證正常動脈血氧飽和度。但是，機械通氣可致肺泡組織損傷。20世紀(jì)90年代最具說服力的ARDS臨床試驗研究是由ARDS網(wǎng)絡(luò)組織(ARDS Network)進行的關(guān)于傳統(tǒng)潮氣量(12 mL/kg)和低潮氣量(6 mL/kg)機械通氣的比較，以及允許高碳酸血癥機械通氣方法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低潮氣量機械通氣組病死率較傳統(tǒng)潮氣量組低9%，同時血液內(nèi)炎癥性細(xì)胞因子明顯下降[25]。在這個臨床試驗中，潮氣量是根據(jù)患者標(biāo)準(zhǔn)體重(ideal body weight，IBW)計算的，同時保持平臺壓在＜2.94 kPa，并允許高碳酸血癥。該臨床試驗結(jié)果提供了ARDS最新經(jīng)典治療方法。之后的其他臨床試驗也證明高潮氣量，低PEEP機械通氣方式不適合于ARDS，因為這種通氣方式不僅延長ARDS患者ICU滯留時間，而且增加病死率[26]?？傊?，許多隨機對照臨床試驗證明，低潮氣量通氣是一種有效而且安全的通氣方法，適用于 ARDS 的治療[27]。

8.1.1.2 呼氣末正壓 (PEEP)通氣 用 PEEP的目的是維持肺泡持續(xù)擴張和擴張已經(jīng)塌陷的肺泡。有關(guān)ARDS患者機械通氣PEEP標(biāo)準(zhǔn)，意見尚有分歧。PEEP有助于肺泡擴張，并減少肺泡滲出引起的肺不張，從而調(diào)整通氣與血流比例。理想的PEEP壓力是盡可能擴張肺泡，但又不造成肺泡組織損傷。近年來，3組大的臨床對照試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高PEEP(1.37 kPa)的臨床癥狀比中等PEEP(0.785 kPa)有些改善，但兩組病死率無差異[28]。也有學(xué)者經(jīng)過整合分析有關(guān)PEEP水平和ARDS治療的文獻發(fā)現(xiàn)，對于中度ARDS(PaO2/FiO2＜200)患者，使用中等PEEP(0.785 kPa)組生存率明顯高于使用低PEEP(＜0.490 kPa)組[29]?；谏鲜雠R床試驗結(jié)果，ARDS網(wǎng)絡(luò)組織制定的指南指出，PEEP水平應(yīng)根據(jù)氧飽和度而定[30]。最新柏林ARDS新標(biāo)準(zhǔn)和美國胸科協(xié)會則主張用中等水平PEEP，即0.490～0.981 kPa 。

8.1.1.3 肺泡擴張法 低潮氣量通氣在保護肺不受進一步機械通氣損傷的同時，有可能造成肺不張，從而加重低氧血癥。許多研究曾試過各種能使塌陷的肺泡重新擴張或保持肺泡持續(xù)擴張狀態(tài)的方法。其中包括持續(xù)PEEP或吸氣后暫停法等能使肺內(nèi)壓增高的方法。對1 185例患者分析結(jié)果提示，肺泡擴張的上述各種手段能改善氧飽和度。但是，所有方法都是暫時改善氧飽和度，而且常伴有低血壓和氧解離作用[31]。

8.1.1.4 高頻振蕩機械通氣 高頻振蕩通氣(HFOV)是一種非傳統(tǒng)通氣法。振蕩頻率在3～10Hz，是一種高呼吸頻率與低潮氣量組合的通氣。這種通氣法平均氣道內(nèi)壓稍高于正常頻率的常規(guī)通氣法。低潮氣量與氣道內(nèi)壓增高相結(jié)合有助于肺泡擴張，因此，這種通氣法似乎有益于ARDS治療。目前常用于嚴(yán)重低血氧性ARDS患者的急救。但是，最近美國胸科協(xié)會年會(2013年5月17－22日，美國費城)提出 HFOV不適合于 ARDS患者(Clinical Year in Review 3)。

8.1.1.5 部分液體通氣法 部分液體通氣法(partial liquid ventilation，PLV)是一種特殊的通氣法，即部分肺泡內(nèi)灌入一種叫全氟化碳(perfluorocarbon)的惰性液體后給患者正常的機械通氣。全氟化碳具有一種向血液內(nèi)釋放氧氣的功能，因而有助于改善氣體交換功能。盡管動物實驗證實PLV能改善氣體交換功能并降低肺損傷，但是臨床隨機對照實驗的結(jié)果并沒有降低ARDS的病死率[32]。因此，目前不提倡用PLV治療ARDS。

8.1.1.6 俯臥位 俯臥位能持續(xù)改善呼吸衰竭患者的血氧飽和度。其機制可能與以下因素有關(guān):底部肺泡組織擴張，血流重新分布到未受損傷的肺泡組織，降低機械通氣引起的通氣/血流灌注比例失調(diào)，減輕前縱隔臟器對肺組織的壓力使肺泡容易擴張，以及呼吸道分泌物容易清除等[33，34]。Gattinoni等[35]報道，俯臥位機械通氣能明顯改善重度ARDS患者(PaO2/FiO2＜100)的生存率。因此，建議嚴(yán)重低氧血癥的ARDS患者采用俯臥位通氣治療。最近，Guerin等[36]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報道，俯臥位使病死率從仰臥位的32.8%降到16.0%。俯臥位治療的副作用有褥瘡和氣管插管的脫落。采用俯臥位治療時，需要加強護理。

8.1.2 藥物治療 到目前為止，盡管外源性肺泡活性物質(zhì)有益于嬰兒呼吸窘迫綜合征的治療，但對于成人的ARDS，沒有一種有效的藥物治療方法。

8.1.2.1 他汀類藥物 近年來動物模型和臨床實驗研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(statins)藥物能降低敗血癥等引起的 ALI病死率[37，38]，其作用機制可能與其抗炎癥作用、免疫調(diào)節(jié)作用和抗自由基引起的組織損傷作用等有關(guān)[39]。目前，美國國家衛(wèi)生部(NIH)正在進行大樣本臨床實驗，旨在確定statins對敗血癥引起的ALI的臨床療效。2013年5月美國胸科協(xié)會費城年會上(Clinical Year in Review 3)指出，statins有可能是救治ARDS的有效藥物。

8.1.2.2 神經(jīng)肌肉松弛劑(neuromuscular agents，NMA) 用于達到同步機械通氣的目的。研究報道，重度ARDS患者(即PaO2/FiO2＜100)使用NMA可明顯改善血氧飽和度并減少炎性細(xì)胞因子的釋放[40]。但是，使用NMA的副作用是可能引起嚴(yán)重的神經(jīng)肌肉損傷，延長ICU滯留時間，以及增加病死率等[41]。因此，目前不主張常規(guī)使用NMA。

8.1.2.3 血管擴張劑(Vasodilators) 包括一氧化氮(nitric oxide，NO)的吸入和前列腺素類物質(zhì)(prostanoids)。機械通氣的同時，患者吸入NO能改善通氣/血流比例，因為NO可以選擇性地擴張肺動脈[42]。但是，臨床試驗發(fā)現(xiàn)，NO吸入治療ARDS的副反應(yīng)是導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，產(chǎn)生有害的二氧化氮和腎功能衰竭等[43]。據(jù)報道，2004年加拿大30%的急診科醫(yī)生用過NO吸入法治療ARDS患者[44]。Cocharne系統(tǒng)分析 14個臨床對照試驗(1 303例 ARDS患者)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸入 NO治療ARDS只能短暫地改善血氧飽和度，不能降低病死率，反而延長ICU滯留時間，并增高腎功能衰竭的概率[45]。因此，目前NO吸入法已經(jīng)不再用于治療ARDS。前列環(huán)素(prostacyclins，PGI2)可引起肺血管擴張，常用于治療肺動脈高壓。此外，PGI2還有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，能減輕中性粒細(xì)胞黏附作用和抑制中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞激活等[45]。霧化吸入PGI2后改善血氧飽和，擴張肺血管和改善通氣/血流比例的作用明顯優(yōu)于NO吸入[46]。但是，PGI2的應(yīng)用沒有改善ARDS的預(yù)后和臨床癥狀。因此，目前不主張用前列腺素類藥物。

8.1.2.4 其他藥物 如抗炎癥藥物(anti-inflammatory agents)包括激素、酮康唑(ketoconazole)、己酮可可堿(pentoxifylline)、西維來司(sivelestat)等;抗氧化劑(antioxidant);增強免疫的營養(yǎng)素(immunonutrition)以及表面活性物質(zhì)等藥物，對ARDS的治療無明顯效果[45]。

8.1.3 輸液治療 嚴(yán)重創(chuàng)傷患者需要輸液治療。但是，足夠的證據(jù)表明，過早地大量輸入含紅細(xì)胞的血制品(packed red blood cells，PRBCs)是導(dǎo)致ARDS的重要因素之一[47]。輸入新鮮的冷凍血漿(fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)也可致 ARDS，但是輸入血小板及其冷凍制品則與ARDS無關(guān)[48]。輸入去除白細(xì)胞的血制品與正常的輸血比較，2組ARDS并發(fā)癥發(fā)生率無差異[49]。另外，也有學(xué)者對比研究了輸入ABO－同型(ABO-identical)血漿和ABO－相配但不同型(ABO-compatible but not identical)血漿與ARDS發(fā)生率的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輸入ABO－相配但不同型血漿的患者ARDS和敗血癥發(fā)生率高于輸ABO－同型的患者，而且輸入的量越多，其發(fā)生率越高[50]。

8.1.4 間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)的應(yīng)用 MSC在ARDS早期治療方面的研究比較多，但是尚處于體外或動物實驗階段[51，52]。動物實驗證實，MSC可明顯降低肺損傷，能降低炎性反應(yīng)及其細(xì)胞因子的釋放，減輕肺水腫等[53]。體外實驗發(fā)現(xiàn)，MSC能減輕內(nèi)毒素引起的人肺損傷[54];MSC能通過分泌血管生成素－1(angiopoietin-1)促進II型肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù)，從而降低其蛋白質(zhì)通透性[55];MSC能明顯促進肺泡內(nèi)液體清除并增高表皮細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)的表達，KGF具有刺激II型肺泡上皮細(xì)胞生長和清除肺水腫的作用[56]，從而能促進肺組織的正常修復(fù)。雖然人體內(nèi)應(yīng)用MSC治療ARDS的臨床試驗尚未開始，但是已有用KGF治療ALI的臨床試驗。MSC將是很有前景的ARDS治療方法。

8.1.5 體外膜肺氧合機(Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO) 在歐美，ECMO治療需要在特定的?？漆t(yī)療中心進行。顧名思義，體外膜肺氧合是指在體外用膜肺氧合機將患者的血液進行氣體交換后，再重輸回患者體內(nèi)的方法。這種方法專業(yè)性較強，而且是有創(chuàng)新性地治療重度頑固性低氧血癥性ARDS的方法。早期美國衛(wèi)生部資料報道，由于ECMO具有一定副作用(抗凝治療引起的大出血等)且療效一般，ECMO在20世紀(jì)70年代臨床應(yīng)用不多。但是，近年來臨床研究證實，ECMO能明顯提高創(chuàng)傷性ARDS患者的生存率。因此，逐漸受到重視，尤其在戰(zhàn)傷患者救治上。此外，隨著制造技術(shù)的改進，已經(jīng)有手提式ECMO機用于軍隊前線野戰(zhàn)醫(yī)院和傷員轉(zhuǎn)移途中[57]。

8.2 ARDS后期治療 ARDS后期治療主要是指ARDS后肺組織修復(fù)期的治療。近年來，ARDS后組織重塑(tissue remodeling)愈來愈受到重視。因為ARDS后期正常的組織修復(fù)及肺纖維化的預(yù)防與肺功能恢復(fù)關(guān)系密切。因此，針對后期組織修復(fù)的治療和防止肺纖維化也是ARDS治療的重要環(huán)節(jié)。ARDS后期治療主要包括抑制炎癥反應(yīng)、改善肺泡內(nèi)液體和蛋白質(zhì)的清除、防止肺纖維化、以及改善肺循環(huán)系統(tǒng)等。目前，能促進肺損傷后組織修復(fù)和預(yù)防肺纖維化的途經(jīng)主要有以下幾種。

8.2.1 應(yīng)用兩親性大分子物質(zhì)(amphiphilic macromolecule)直接修復(fù)損傷的肺泡上皮膜 Plataki等[58]報道，既親水又親脂(兩親性)的大分子物質(zhì)(Poloxamer 188)可以明顯促進大鼠肺泡上皮細(xì)胞在體內(nèi)和體外修復(fù)功能。

8.2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞 (mesenchymal stem cells，MSC)植入或吸入 MSC不僅在ARDS的早期治療有效，而且在ARDS后期組織修復(fù)中也可能起重要的作用[59]。其作用機制可能有以下幾方面:(1)MSC可能分化成肺泡上皮細(xì)胞(即間質(zhì)細(xì)胞－上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，mesenchymal-epithelial transition，MET)取代受損傷的上皮細(xì)胞，從而修復(fù)肺泡組織。(2)ARDS的特點是急性而嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，過去試圖抑制這種急性炎癥反應(yīng)的各種方法均未奏效。因此，現(xiàn)今新的策略是從調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)入手治療ARDS。MSC可能是最有效的體內(nèi)“免疫調(diào)節(jié)者(immunomodulator)”，MSC可能使ARDS免疫反應(yīng)“重新程序化(reprogram)”，從而既保存宿主的正常免疫功能，又抑制炎癥反應(yīng)引起的對機體有害的免疫反應(yīng)。(3)MSC可能通過自分泌(autocrine)和旁分泌(paracrine)機制，促進肺泡內(nèi)滲出物的吸收和清除，以及肺泡表面活性物質(zhì)的合成[2]。(4)ARDS常累及多臟器。動物實驗證實，MSC不僅能減輕腎、肝和心臟等臟器的損傷，而且還能促進這些臟器的功能恢復(fù)[60，61]。(5)MSC 可能減輕敗血癥，其可能的機制包括增強細(xì)胞吞噬功能，從而提高清除細(xì)菌的能力[62]，以及分泌抗細(xì)菌的多肽類物質(zhì)等[63]。(6)靜脈注入后，MSC直接向受損傷的局部組織趨化[64，65]。利用 MSC 的這一功能，可將有治療作用的基因或質(zhì)粒送達到肺組織損傷的局部，以達到促進局部組織修復(fù)的目的。(7)MSC可能不僅直接參與肺泡上皮細(xì)胞修復(fù)，還可能直接參與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)。因為，一方面MSC可以經(jīng)氣道直接送達到受損的肺泡組織以修復(fù)肺泡上皮;另一方面，體內(nèi)血液都要經(jīng)過肺循環(huán)。因此，MSC還可以經(jīng)血液循環(huán)到達肺內(nèi)以修復(fù)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞?？傊?，MSC細(xì)胞學(xué)治療方法可能成為治療ARDS的主要手段之一。

8.2.3 應(yīng)用生長因子刺激體內(nèi)干細(xì)胞增殖和分化

除了上述的植入或吸入自身或異體干細(xì)胞外，還可以用外源性生長因子刺激體內(nèi)組織干細(xì)胞(tissue stem cell)或MSC，以達到組織修復(fù)的目的。具有這種刺激體內(nèi)干細(xì)胞生長作用的因子有上皮細(xì)胞生長因子(epithelium growth factor，EGF)、表皮細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)和肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)等。上述3種生長因子不僅具有促II型肺泡上皮細(xì)胞分裂和生長的作用，而且還具有相互協(xié)同作用，促進II型上皮細(xì)胞成熟和分泌肺泡表面活性物質(zhì)[66]。ALI動物模型研究發(fā)現(xiàn)，EGF有益于肺組織修復(fù)，即阻斷EGF受體對肺組織的修復(fù)不利[67，68]。KGF可能刺激抗炎癥細(xì)胞因子的分泌，以及調(diào)節(jié)肺上皮細(xì)胞的趨化等[69]。HGF可減輕博來霉素(bleomycin)引起的小鼠ALI和肺纖維化[70]。此外，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelium growth factor，VEGF)可能通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)功能而促進肺組織修復(fù)。動物實驗結(jié)果表明，VEGF的組織修復(fù)效果并不理想[71]。

8.2.4 選擇性地抑制各種金屬蛋白酶(MMP) 選擇性地抑制各種MMP，以促進I型膠原分解的同時避免MMP對肺泡基底膜組織的損傷。選擇性地刺激或抑制MMP可能有助于促進組織修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注入β2－受體激動劑 (沙丁胺醇，salbutamol)能減輕 ARDS患者肺水腫，其機制與刺激MMP-9 的作用有關(guān)[72，73]。與 MMP-9 相反，MMP-8可能不利于肺組織修復(fù)，因為動物實驗發(fā)現(xiàn)，抑制MMP-8功能有助于減輕肺損傷和肺纖維化[74，75]。

除上述針對組織修復(fù)期的新治療方法外，其他最新ARDS治療方法或藥物及其作用機制見表5。這些方法或藥物還需要經(jīng)隨機對照臨床試驗證實。

表5 最新ARDS治療方法或藥物及其作用機制

9 結(jié)語

本文分析了近年來國際上對ARDS定義的共識，并著重歸納了目前對ARDS的治療方法。保護性機械通氣仍是早期治療ARDS的主要手段。間充質(zhì)干細(xì)胞的肺局部應(yīng)用有可能成為新的治療ARDS的手段，但是目前仍處于動物實驗階段，亟待在臨床上證實。ARDS后期，即組織修復(fù)期的治療是預(yù)防肺纖維化和肺功能正常恢復(fù)的主要環(huán)節(jié)。創(chuàng)傷性ARDS生存者后遺癥(包括機體和心理)的治療值得重視。

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