潘成燕，唐立明，趙水蓮，關(guān)麗萍

（浙江海洋學院食品與醫(yī)藥學院，浙江舟山 316022）

天然查爾酮類化合物屬于黃酮類化合物，查爾酮類基本化學結(jié)構(gòu)為1，3-二苯基丙烯酮，主要存在于甘草、紅花等藥用植物中。天然查爾酮多為含酚羥基，如甘草中的異甘草素、紅花中的紅花苷元等。因為查爾酮類化合物分子具有較大的柔性，可以與不同的受體結(jié)合，表現(xiàn)為多方面的生物學活性。查爾酮作為黃酮類化合物家族的一員，具有廣泛的生物活性，如抗菌、抗氧化、降血脂、抗炎等作用[1-2]。查爾酮是合成天然黃烷酮化合物的重要有機中間體[3]，是多種藥用植物的有效成分之一。查爾酮類化合物是一種多活性化合物在新型藥物的研究與開發(fā)上受到廣泛的應(yīng)用，因此近年來引起了化學工作者們濃厚的研究興趣。許多文獻報道了多種查爾酮衍生物的合成方法及應(yīng)用。如，早在1967年LALIBERTE[4]就報道了查爾酮具有抗蟯蟲作用，2000年VINCENZO等[5]發(fā)現(xiàn)黃酮化合物中的查爾酮具有抗腫瘤活性，何克勤等[6]也報導了某些查爾酮的化合物具有抗過敏作用。

近年來，還有文獻報道查爾酮的共軛效應(yīng)使其電子流動性非常好，且具有不對稱的結(jié)構(gòu)，所以是優(yōu)越的有機非線性光學材料，可以作為光儲存、光計算、激光波長轉(zhuǎn)換材料[7-8]。此外，查爾酮還可用作光化學中的光交聯(lián)劑、熒光材料和液晶材料等[9-10]。

天然異戊烯基類化合物主要分布在?？浦参镏?，據(jù)文獻報道，從?？浦参锓蛛x出超過6 500個黃酮類化合物，其中至少有400個化合物是異戊烯基和香葉基黃酮類化合物，異戊烯基側(cè)鏈的存在大大加強了這類天然產(chǎn)物的生理及藥理活性。該類化合物具有廣泛的生理活性，比如抗腫瘤、抗細胞毒素、抗瘧疾、抗艾滋病毒、抗白血病、抑制酪氨酸酶、抑制5 a還原酶[11-17]。研究在查爾酮的芳環(huán)上引入異戊烯基的方法，對合成這類化合物具有重要的應(yīng)用和學術(shù)價值[18]。

目前，查爾酮衍生物的合成方法越來越多，但是主要是以取代苯乙酮與取代苯甲醛在堿性醇溶液中或以強酸為催化劑進行縮合反應(yīng)得到[19]。另外還有多種合成查爾酮的新方法如金屬化合物催化合成[20-21]、微波超聲波催化合成[22]、相轉(zhuǎn)移催化劑合成[23]、綠色合成[24]等。隨著科學研究不斷地進展，合成查爾酮及其衍生物的方法越來越多，產(chǎn)率也越來越高。

本文采用兩種方法合成異戊烯氧基查爾酮，第一種方法采用經(jīng)典的查爾酮的合成方法：采用氯甲基甲醚羥基保護、在強堿性下醛酮縮合、酸催化水解及異戊烯基取代四步合成，此方法也是實驗室中最為常用的方法，但相對操作步驟較長，相對操作復雜，而且收率隨苯環(huán)上取代基的變化從10%到70%不等[25]。第二種方法只有兩步，異戊烯基取代和羥醛縮合反應(yīng)就可以得到目標化合物，此方法縮短操作步驟，而且方法簡單，操作容易，產(chǎn)率相對比較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。兩種合成路線如下：

合成方法一：

合成方法二：

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）；BS323S型精密天平（賽多利斯科學儀器有限公司）；RE-2000型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；DHG-9023A型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海亞榮生化儀器廠）；85-2型磁力攪拌器（常州國華電器有限公司）；SHB-IIIA型循環(huán)水式多用真空泵（河南省太康科教器材廠）；FI-1730型紅外光譜儀（KBr壓片，日本島津公司）；Bruker AV-300核磁共振儀（CCl3D為溶劑，TMS為內(nèi)標，美國惠普公司）；HP1100LC/MS型質(zhì)譜儀（美國惠普公司）。其他試劑均為市售分析純。

1.2 2-羥基-氯-4-異戊烯氧基查爾酮的合成（合成方法一）

1.2.1 2 -羥基-4-甲氧甲氧基苯乙酮（1）

將0.5 g(3.29 mmol)2,4-二羥基苯乙酮，0.95 g(6.88 mmol)無水K2CO3，30 mL無水丙酮加入100 mL兩口瓶中，于50℃油浴條件下劇烈攪拌1 h后。慢慢滴加0.65 mL ClCH2OCH3（8.56 mmol），TLC監(jiān)測反應(yīng)到原料點消失后，過濾用少量丙酮淋洗殘雜，旋干濾液，以石油醚/乙酸乙酯[V(石油醚)/V（乙酸乙酯）]=10:1柱層析分離得無色油狀液體[26]0.51 g，產(chǎn)率78.5%。

1.2.2 2 -羥基-4-甲氧甲氧基-2'，4'-二氯查爾酮的合成（2）

在氮氣流保護下，100 mL兩口圓底燒瓶中加入0.51 g（2.6 mmol）2-羥基-4-甲氧甲氧基苯乙酮（1），0.55 g(3.1 mmol)4-氯苯甲醛，在攪拌下滴加由48 mL無水乙醇和6.8 g KOH配成14%KOH的溶液，室溫攪拌15 h，析出大量的黃色固體，TLC跟蹤反應(yīng)到原料點消失，停止反應(yīng)，抽濾得黃色固體物質(zhì)，用少量水洗滌后，用乙醇重結(jié)晶得到黃色針狀結(jié)晶[26]0.64 g，產(chǎn)率：70%。

1.2.3 2 ,4-二羥基-4'-氯查爾酮的合成（3）

0.64 g(1.59 mmol)2-羥基-4-甲氧甲氧基-4'-氯查爾酮（2）放置于100 mL的兩口瓶中后，加入30 mL甲醇，回流溶解后，滴加6 mL稀鹽酸（5 mol/L），回流，TLC跟蹤反應(yīng)直到原料點消失，停止反應(yīng)。冷卻析出微細深黃色針狀結(jié)晶（經(jīng)TLC分析很純），抽濾后，抽真空干燥后得黃色固體[26]0.39 g，產(chǎn)率70%。

1.2.4 2 -羥基-4'-氯-4-異戊烯氧基查爾酮的合成（4）

將0.39 g(1.2 mmol)2,4-二羥基-4'-氯查爾酮（3），0.35 g（2.5 mmol）無水碳酸鉀置于50 mL圓底燒瓶中，加入20 mL無水丙酮溶解。在油浴50℃條件下劇烈攪拌一小時后滴加0.24 g(1.6 mmol)異戊烯基溴和2 mL無水丙酮的混合液，5 min滴完后，TLC監(jiān)測反應(yīng)到原料點消失后，濾除碳酸鉀固體，丙酮淋洗殘雜，旋干丙酮后，用硅膠柱層析（V(石油醚)/V（乙酸乙酯）=10：1）洗脫得到黃色固體0.29 g，產(chǎn)率78%,m.p.86～87 ℃.IR(KBr)cm-1:3212,1641,1582,1221,971.1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ 1.69(s,3H,-CH3),1.74(s,3H,-CH3),4.50(d,2H,J=9 Hz,-CH2),5.41(t,1H,J=9 Hz,=CH),6.41-7.78(m,3H,-C6H3),7.49(d,1H,J=15.1 Hz,-=CH),7.19-7.36(m,4H,-C6H4),7.75(d,1H,J=15.4 Hz,=CH),13.31(s,1H,-OH).MS m/z 343(M+1).

1.3 2-羥基-2',4'-二氯-4-異戊烯氧基查爾酮的合成（合成方法二）

1.3.1 2 -羥基-4-異戊烯氧基苯乙酮的合成（5）

將 0.5 g（3.29 mmol）2,4-二羥基苯乙酮置于圓底燒瓶中，加入 0.95 g（6.88 mmol）K2CO3，加無水丙酮30 mL使其溶解。于50℃下攪拌反應(yīng)1 h，然后緩慢滴加0.628 g（4.22 mmol）溴代異物烯，TLC跟蹤到原料點消失，停止反應(yīng)，濾除碳酸鉀固體，丙酮淋洗殘雜，旋干丙酮后，得白色固體0.827 g，用甲醇重結(jié)晶，干燥，得白色固體0.7 g。

在氮氣保護下，在 100 mL兩口圓底燒瓶中加入 0.7 g（3.18 mmol）白色固體，0.665 g（3.8 mmol）4-氯苯甲醛，在攪拌下滴加由48 mL無水乙醇和6.8 g KOH配成14%KOH的溶液，室溫反應(yīng)5 h后。有大量黃色固體析出，TLC跟蹤反應(yīng)到原料點消失，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入100 mL冰水中，用3 mol/L HCl調(diào)pH至中性，過濾得到黃色固體，干燥，粗產(chǎn)品用95%乙醇重結(jié)晶，得黃色晶體0.97g。產(chǎn)率產(chǎn)率65.4%,m.p.86-87℃.IR(KBr)cm-1:3211,1640,1580,1220,973.1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ 1.66(s,3H,-CH3),1.71(s,3H,-CH3),4.51(d,2H,J=9 Hz,-CH2),5.43(t,1H,J=9 Hz,=CH),6.40-7.70(m,3H,-C6H3),7.45(d,1H,J=15.1 Hz,-=CH),7.20-7.39(m,4H,-C6H4),7.73(d,1H,J=15.4 Hz,=CH),13.32(s,1H,-OH).MS m/z 343(M+1).

2 結(jié)果與討論

本實驗采用兩種方法合成得到的目標化合物4和6的結(jié)構(gòu)經(jīng)IR、1HNMR和MS確證，證明為同一種物質(zhì)，即2-羥基-4′-氯-4-異戊烯氧基查爾酮。紅外光譜分析產(chǎn)物經(jīng)IR(KBr壓片)測定：3212（或3211）cm-1吸收峰是羥基的伸縮振動；1641（或1640）cm-1是羰基鍵C=O的伸縮振動；1582（或1580）cm-1吸收峰歸屬于苯環(huán) C=C鍵的面內(nèi)振動；1221（或1220）cm-1吸收峰歸屬于C-O-C的伸縮振動；971（或973）cm-1吸收峰歸屬于苯環(huán)面外彎曲振動。經(jīng)核磁共振氫譜產(chǎn)物可見證明氫的歸屬，綜上所述，可以判定產(chǎn)物為目標化合物查爾酮。

本實驗采用兩種合成方法合成目標化合物2-羥基-4′-氯-4-異戊烯氧基查爾酮，合成方法一采用經(jīng)典的合成方法，首先是采用氯甲基甲醚對羥基進行保護，目的增強反應(yīng)活性。然后在強堿作用下進行醛酮縮合，也就是經(jīng)歷了經(jīng)典的克萊森-史密斯縮合反應(yīng)。而后在HCl作用下進行水解反應(yīng)，脫去保護基氯甲基甲醚。最后采用異戊烯基取代等四步反應(yīng)得到目標化合物。此合成過程相對比較復雜，且收率與苯環(huán)上取代基的不同相對不高，不適合大批量生產(chǎn)。

為此，在本文中我們對合成方法進行了優(yōu)化，采用將原料直接與溴代異物烯進行親核取代反應(yīng)，然后與4-二氯苯甲醛進行醛酮交叉縮合（克萊森-史）密斯反應(yīng)得到目標化合物，此方法后處理簡單，收率高同時降低了成本，適合大批量生產(chǎn)。在合成2-羥基-4-異戊烯氧基苯乙酮時，反應(yīng)物的投料比對產(chǎn)量以及產(chǎn)物純度有明顯的影響，而2,4-二羥基苯乙酮中4位羥基反應(yīng)活性較2位高，可以很好的獲得4位酚羥基醚化的產(chǎn)物，實驗對投料比2,4-二羥基苯乙酮：溴代異物烯=1:1，1:1.3，1:1.5均進行了試驗研究，結(jié)果表明投料比為1:1.3為合適。這是因為，溴代異物烯對溫度敏感，而采用無水丙酮/K2CO3體系，在攪拌下滴加溴代異戊烯，可以使其迅速的參與反應(yīng)，使轉(zhuǎn)化率和后處理都達到了很好的效果[27-28]。

另外，合成目標化合物2-羥基-4′-氯-4-異戊烯氧基查爾酮時，是在堿性壞境中醛酮縮合反應(yīng)，反應(yīng)過程中是負離子化的酮和無α-氫的醛進行反應(yīng)，因此要控制反應(yīng)條件，即需要在無水和氮氣保護下，滴加14%的KOH無水乙醇溶液。反應(yīng)大約在5 h出現(xiàn)大量黃色固體。但是要注意反應(yīng)過程中堿的濃度要控制在10%～14%，因為，堿的濃度太高會引起羥醛縮合反應(yīng)，產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，使產(chǎn)率下降，而堿濃度太低則反應(yīng)時間延長、產(chǎn)率降低[29]，為此在反應(yīng)時注意堿的濃度和加入的速度等。

3 結(jié)論

查爾酮類化合物作為一種多活性化合物，在醫(yī)藥、生物、化工等領(lǐng)域都將有廣闊的發(fā)展前景，對查爾酮類化合物的研究將越來越多地受到人們的關(guān)注和重視。本實驗采用改進的方法可經(jīng)過兩步制得目標化合物，而且后處理簡單，產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度都有所提高，為生產(chǎn)提供可行的合成工藝。

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