胡漢蘋，王君潔，趙清波

（湘潭市婦幼保健院婦產(chǎn)科，湖南 湘潭 411104）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡婦女常見的內(nèi)分泌紊亂疾病,以無排卵、雄激素過多和胰島素抵抗和肥胖為基本特征，占育齡婦女的4%～12%。 枸櫞酸氯米芬（CC）是治療PCOS 所致不孕的首選藥物,但有20%～30%的患者出現(xiàn)了氯米芬抵抗而導(dǎo)致誘發(fā)排卵失?。?］，這些患者如果要獲得成功妊娠,只有尋求其他途徑。筆者采用來曲唑治療氯米芬抵抗的PCOS 患者，取得良好效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2009 年1 月至2012 年12 月在湘潭市婦幼保健院就診的用氯米芬150 mg·d-1治療無效的多囊卵巢綜合癥合并不孕者76 例， 擬行促排卵治療。 治療前， 所有患者均于月經(jīng)周期第2—4 天取血，檢測血清中泌乳素（PRL)、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）和雄烯二酮（A），并作抗精子抗體、抗心凝脂抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體等均陰性；甲狀腺功能、丈夫精液正常者均予以達英35 加二甲雙胍預(yù)處理2 個月。 所有患者均經(jīng)輸卵管碘油造影證實輸卵管通暢。 向患者介紹來曲唑及尿促性素兩種藥物后，根據(jù)患者的意愿決定使用促排卵藥，簽署促排卵藥物知情同意書。

將76 例患者按其意愿分為來曲唑組（A 組）27例，來曲唑加尿促性素組（B 組）25 例以及單獨尿促性素組（C 組）24 例，3 組患者的年齡、不孕因素、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)激素水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 患者的基本情況比較

1.2 治療方法

A 組：來曲唑5 mg·d-1，第4—8 天口服；B 組：來曲唑2.5 mg·d-1，第4—8 天口服，第9 天開始加尿促性素75 U·d-1；C 組： 第5 天注射尿促性素75 U·d-1，當最大卵泡的平均直徑≥18 mm，停注。

1.3 卵泡監(jiān)測

于月經(jīng)周期第8 天開始，隔天或每天陰道超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育，當最大卵泡的平均直徑≥18 mm，當測尿板出現(xiàn)黃體生成素（LH）峰時，肌內(nèi)注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）5 000～10 000 U 誘發(fā)排卵。 當優(yōu)勢卵泡（卵泡≥14 mm）多于4 個時放棄本周期。記錄HCG 日內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜類型，記錄成熟卵泡數(shù)目，雌二醇（E2）水平。 囑患者于HCG 注射日及次日同房，在HCG 注射后48 h 須經(jīng)超聲證實卵泡是否破裂。 所有患者在排卵后給予肌內(nèi)注射黃體酮20 mg·d-1，共16 d。 在排卵后16 d 測血清HCG，排卵后30 d 陰道超聲看到胎心搏動為臨床妊娠。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 12.0 軟件包對數(shù)據(jù)行t 檢驗檢測三組之間優(yōu)勢卵泡（直徑≥14 mm）數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度及各生殖激素之間的差異，應(yīng)用χ2檢驗及Fisher 檢驗檢測3 組之間排卵率及周期妊娠率的差異。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 組間有排卵周期的子宮內(nèi)膜厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而優(yōu)勢卵泡數(shù)及E2 水平A、B組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），A、B 組與C 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 3 組有排卵周期HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)及E2 水平比較

3 組排卵率、妊娠率比較：A 組為85.2%和48.1%，B 組為88.0%和48.0%，C 組為58.3%和33.3%，其中A、B 組與C 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而A、B 組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3 組流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），3組均為單胎妊娠，見表3。

表3 3 組排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率比較 %

3 討論

來曲唑可作為氯米芬（CC）抵抗的PCOS 患者的理想替代促排卵藥，CC 是目前應(yīng)用最廣泛的誘導(dǎo)PCOS 患者排卵的一線藥物。 僅70%～85%的PCOS患者對CC 有反應(yīng)，臨床妊娠率低.這可能與CC 在宮頸黏液和子宮內(nèi)膜厚度方面的抗雌激素作用有關(guān)。另約15%～25%的PCOS 患者表現(xiàn)有原因不明的CC 抵抗［1-2］。 芳香化酶抑制劑來曲唑近年來作為治療不孕癥的新的促排卵藥應(yīng)用于臨床［3］,對CC 抵抗患者有效。 Begum 等［4］報道來曲唑?qū)COS 患者的排卵率為90%，有排卵周期臨床妊娠率25.94%。Sohrabvand 等［5］的研究中，來曲唑組的妊娠率為34.5%，來曲唑與HMG 聯(lián)用可增加卵巢對促性腺激素（Gn）的反應(yīng)，促進卵泡生長發(fā)育。 本研究結(jié)果也證實了這一點。

1）來曲唑促排卵的機制：目前尚不十分明確，推測可能分為兩方面，①中樞性：通過抑制芳香化酶活性，阻斷雌激素合成，降低肌體雌激素水平，解除其對下丘腦一垂體的負反饋抑制，促使內(nèi)源性促性腺激素分泌增多，刺激卵泡發(fā)育。 ②外周性：通過抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致卵巢內(nèi)雄激素短暫蓄積，蓄積的雄激素又可刺激胰島素樣生長因子I 及其他自分泌和旁分泌因子的表達，提高卵巢對激素的反應(yīng)性，在哺乳動物體內(nèi)睪酮還可加強卵泡內(nèi)卵泡刺激素（FSH）受體的表達，擴大卵泡刺激素效應(yīng)，促進卵泡早期發(fā)育，從而起到促排卵的作用［6］。

2）來曲唑促排卵的特點：由于來曲唑不與雌激素受體結(jié)合，故中樞反饋機制是健全的，而且半衰期短。 當優(yōu)勢卵泡生長、雌激素升高時，對下丘腦-垂體的負反饋起作用，來曲唑可促進單一排卵抑制卵泡刺激素的生成并導(dǎo)致小卵泡的閉鎖。 因此在大多數(shù)情況下，LE 僅選擇一個優(yōu)勢卵泡發(fā)育成熟并排卵，從而降低多胎和卵巢過度刺激癥候群（OHSS）發(fā)生率［7］。

3）來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜容受性影響小，更有利于胚胎著床，降低流產(chǎn)率。 來曲唑不減少子宮內(nèi)膜上雌激素受體數(shù)目，不拮抗雌激素的作用，沒有類似克羅米芬對雌激素受體的降調(diào)節(jié)，同時，來曲唑半衰期短，對子宮內(nèi)膜和宮頸黏液不產(chǎn)生不良反應(yīng)，隨著卵泡的生長發(fā)育其分泌的雌激素增多能夠順利作用于生殖系統(tǒng)各組織，使宮頸黏液性狀良好，有利于精子穿行，尤其在卵泡發(fā)育晚期，能讓子宮內(nèi)膜充分生長，為胚胎種植創(chuàng)造更好的條件［8］。

4）減少促卵泡成熟激素的使用量，降低外源性促性腺激素的影響。 Polyzos 等［6］在控制性超促排卵（COH）聯(lián)合人工授精（IUI）中使用來曲唑，結(jié)果周期所需的卵泡刺激素劑量顯著下降，成熟卵泡數(shù)目增多，而內(nèi)膜厚度、HCG 注射日數(shù)和雌激素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 表明來曲唑能夠提高患者對卵泡刺激素的敏感性，減少卵泡刺激素用量，克服超生理劑量雌激素對內(nèi)膜及胚胎的毒性作用［9］。

5）預(yù)處理的目的和意義：達英35 可通過反饋性抑制作用減少垂體LH 的合成及分泌，降低卵巢雄激素生成；抑制細胞色素p45017a 羥化酶，減少腎上腺雄激素合成及分泌；增加肝臟性激素結(jié)合球蛋白的合成，降低游離雄激素水平。 預(yù)處理有兩個目的：①調(diào)整月經(jīng)周期，PCOS 患者的月經(jīng)周期由于無排卵往往是延遲或是閉經(jīng)的，使用達英35 后，月經(jīng)可以在停藥后如期來潮，很快進入促排卵周期。 筆者的經(jīng)驗是對于那些無月經(jīng)來潮的患者，只要B 超顯示內(nèi)膜厚度≤5 mm 即可給予達英35 口服。 ②利用達英35 的治療作用，即降低雄激素，提高卵巢對促排卵藥的敏感性。大量研究［9］表明，胰島素抵抗及高胰島素血癥是PCOS 的常見表現(xiàn)也是PCOS 患者代謝異常的基本特征。 二甲雙胍是一種常用的胰島素增敏劑。 臨床研究［10］顯示，PCOS 患者給予二甲雙胍治療，可降低睪酮水平，提高卵巢對CC 的反應(yīng)。既往對于PCOS 并胰島素抵抗患者促排卵前應(yīng)用二甲雙胍提高了卵巢對促排卵藥的敏感性。

對特殊人群促排卵效果及結(jié)局良好。 Badaway等［11］比較了來曲唑和促性腺激素類藥物的促排卵作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用來曲唑后，絨毛膜促性腺激素（hCG）注射日的卵泡數(shù)（＞8 mm）和優(yōu)勢卵泡數(shù)（＞14 mm）顯著增加。雙盲隨機對照實驗也表明來曲唑有促使卵泡生長的效果，尤其對克羅米芬反應(yīng)不良者、卵泡刺激素低反應(yīng)者和特發(fā)性不孕者等效果良好。

與促性腺激素（Gn）聯(lián)用：LE 聯(lián)合Gn 用于促排卵治療，能減少Gn 用量，尤其是PCOS 患者，LE 可增加卵巢對Gn 的反應(yīng)，進而增加排卵前卵泡的數(shù)量。Bedaiwy 等［11-12］比較了389 例聯(lián)用LE 及FSH 促排卵和134 例單用FSH 促排卵的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用組較單用組優(yōu)勢卵泡數(shù)少、血清E 低、內(nèi)膜厚度低，但妊娠率無明顯差異，且單用組多胎妊娠率高。本研究也說明了這點。

綜上所述，來曲唑及來曲唑加尿促性素對氯米芬抵抗的多囊卵巢綜合征促排卵治療有效，優(yōu)于單用尿促性素治療。

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