中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院乳腺與甲狀腺外科，湖南 長沙 410011

紫杉醇注射液、紫杉醇脂質(zhì)體以及多西他賽治療乳腺癌的療效及安全性

張丹華 周恩相

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院乳腺與甲狀腺外科，湖南 長沙 410011

紫杉醇；脂質(zhì)體；多西他賽；乳腺癌

紫杉烷類化合物是最具有潛力的抗惡性腫瘤藥物之一。紫杉醇屬于紫杉烷類化合物，是目前被批準(zhǔn)用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等惡性腫瘤的一線化療藥物。紫杉醇為從太平洋紫杉樹皮中提取的二萜類化合物，其產(chǎn)量低、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、不易提取和合成以及不溶于水的特性大大限制了紫杉醇的臨床應(yīng)用研究。多西他賽是半合成紫杉醇類似物，水溶性略大于紫杉醇，是有潛力的細(xì)胞微管蛋白抑制劑，臨床應(yīng)用較多。傳統(tǒng)的紫杉醇采用聚氧乙烯蓖麻油作為藥物載體，會引起多種不良反應(yīng)［1］，限制了該藥的使用。2003年我國研制成功的注射用紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素)采取脂質(zhì)體替代聚氧乙烯蓖麻油以及無水乙醇復(fù)合溶媒，具有降低紫杉醇毒性及因溶媒導(dǎo)致的過敏反應(yīng)的優(yōu)勢，使得紫杉烷類化合物在臨床上的應(yīng)用得到進(jìn)一步的推廣。現(xiàn)將2006年9月—2012年12月中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院乳腺與甲狀腺外科收治的328例乳腺癌患者分別采用注射用紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體及多西他賽治療后的療效及不良反應(yīng)的發(fā)生率報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

以我院2006年9月—2012年12月收治的328例女性乳腺癌患者為研究對象，年齡32～65歲，平均50.16歲。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌304例，浸潤性小葉癌19例，髓樣癌5例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為紫杉醇注射液組(A組，96例)、紫杉醇脂質(zhì)體組(B組，112例)、多西他賽組(C組，120例)。入選標(biāo)準(zhǔn)為：全部患者均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診，且均為首診；有可評價(jià)療效的客觀指標(biāo)，包括X線、CT及MRI檢查；血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無藥物過敏史，能隨訪并有好的依從性。

1.2 治療方法

紫杉醇注射液(紫烷素)：四川康益生物技術(shù)制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，30 mg/瓶；紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素)：南京振中生物工程有限公司生產(chǎn)，30 mg/瓶；多西他賽：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，20 mg/瓶。A組：紫杉醇注射液175mg/m2，靜脈滴注，表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2；B組：紫杉醇脂質(zhì)體 175 mg/m2，靜脈滴注，表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2；C組：多西他賽75 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2。21 d為1個周期，持續(xù)治療6個周期。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)實(shí)體瘤通用療效評定標(biāo)準(zhǔn)，用藥2個周期后評定療效。按世界衛(wèi)生組織(WHO)化療藥物急性亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評定不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件對資料進(jìn)行分析，多樣本的檢驗(yàn)采用多樣本的t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

A組完全緩解率為2.10%(2/96)，部分緩解率為46.87%(45/96)，總有效率為48.96%(47/96)；B組完全緩解率為3.50%(4/112)，部分緩解率為44.64%(50/112)，總有效率為48.21%(54/112)；C組完全緩解率為3.33%(4/120)，部分緩解率為45.83%(55/120)；總有效率為49.16%(59/120)，3組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 不良反應(yīng)

B組皮疹、皮膚潮紅等變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率明顯低于A、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003、P=0.010)；3組間粒細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、低血壓、心律失常、肝功能異常、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、惡心嘔吐、乏力、脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表 1 不同治療組不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab. 1 Adverse reactions in the 3 different treatment groups

3 討 論

紫杉醇是目前治療乳腺癌的一線化療藥物，可通過其含氧四環(huán)的紫杉烷環(huán)及酯側(cè)鏈的聚合和穩(wěn)定微管作用發(fā)揮抑瘤效應(yīng)。紫杉醇不易提取和合成以及不溶于水的特性顯著限制了紫杉醇注射液的臨床應(yīng)用研究。多西他賽是由歐洲紅豆杉葉提取物10-去乙?；涂ㄍあ蠛铣傻陌牒铣勺仙即碱愃莆铮哂休^高的抗癌活性。然而，多西他賽水溶性仍較低，且在體內(nèi)呈非選擇性分布、半衰期短，使其臨床應(yīng)用也受到一定限制。此外，臨床上使用較多的多西他賽(多帕菲或泰素蒂)均會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如中性粒細(xì)胞減少癥、骨骼肌肉毒性、外周神經(jīng)病變及過敏反應(yīng)等［1-2］。

以脂性溶液作為載體能增加紫杉醇溶解性。傳統(tǒng)的聚氧乙烯蓖麻油在發(fā)揮這一優(yōu)勢的同時(shí)，其過敏反應(yīng)、腎功能損傷、高脂血癥、心臟血管毒性及神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生率高［3-5］。近年來，隨著脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)以及納米藥物傳輸系統(tǒng)研究的發(fā)展，紫杉醇脂質(zhì)體在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。2001年，Treat等［6］報(bào)道了紫杉醇脂質(zhì)體的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其具有減少心臟不良反應(yīng)的作用。2003年我國自主研發(fā)的注射用紫杉醇脂質(zhì)體(力撲素)在國內(nèi)首個獲批上市。該產(chǎn)品采取脂質(zhì)體替代聚氧乙烯蓖麻油以及無水乙醇復(fù)合溶媒，具備理化性質(zhì)穩(wěn)定、存儲時(shí)間長、可降低紫杉醇毒性及避免因溶媒導(dǎo)致的過敏反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。2003年陳強(qiáng)等［7］采用多中心、隨機(jī)對照的方法觀察了紫杉醇脂質(zhì)體制劑(力撲素)及傳統(tǒng)紫杉醇注射液治療乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)力樸素具有與傳統(tǒng)紫杉醇注射液相似的抗腫瘤效應(yīng)，而不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。另有研究者也發(fā)現(xiàn)力樸素在乳腺癌化療中療效確切，不良反應(yīng)較輕［8］。

本研究對比觀察了紫杉醇注射液、紫杉醇脂質(zhì)體以及多西他賽治療乳腺癌的療效，發(fā)現(xiàn)總有效率依次為48.96%(47/96)、48.21%(54/112)、49.16%(59/120)，3組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)紫杉醇治療后主要的不良反應(yīng)有皮疹、皮膚潮紅、粒細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、低血壓、心律失常、肝功能異常、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、惡心嘔吐、乏力、脫發(fā)等，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符［9］。3組藥物治療后雖然在粒細(xì)胞減少、神經(jīng)毒性、心血管毒性、肝臟損害及軀體癥狀等不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而在變態(tài)反應(yīng)方面，B組明顯優(yōu)于A組與C組，皮疹及皮膚潮紅的發(fā)生率顯著減少。因此，紫杉醇脂質(zhì)體在具有紫杉醇注射液及多西他賽相近抑瘤效應(yīng)的同時(shí)能大大降低化療帶來的不良反應(yīng)，有助于紫杉醇類化療藥物在乳腺癌患者中的應(yīng)用推廣。

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