李延帥趙立王亞林李建濤曲楠黃晨麥海星李學超陳立軍
1.解放軍總醫(yī)院,北京 100853;
2.軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院泌尿外科,北京 100071
舒尼替尼治療晚期腎癌臨床療效的初步評價
李延帥1,2趙立2王亞林2李建濤2曲楠2黃晨2麥海星2李學超2陳立軍2
1.解放軍總醫(yī)院,北京 100853;
2.軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院泌尿外科,北京 100071
背景與目的:舒尼替尼治療腎癌已取得顯著療效,本研究旨在初步探討舒尼替尼治療晚期腎癌的有效性及安全性。方法:晚期腎癌患者36例,其中單發(fā)轉(zhuǎn)移16例,其余為全身多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶,均經(jīng)穿刺病理證實為腎癌。采用標準4/2治療方案:舒尼替尼50 mg,每天1次??诜?,服藥4周停藥2周為1個周期,持續(xù)至患者疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應,至少2個周期進行1次療效評價。結(jié)果:隨訪截止至2012年7月,可評價療效病例29例,疾病進展(progressive disease,PD)5例、部分緩解(partial response,PR)6例、完全緩解(complete response,CR)1例,疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)17例,疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)為82.8%(24/29),客觀反應率(ORR=CR+PR)為24.1%(7/29),因疾病進展死亡5例(17.2%),中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)與總生存期(overall survival,OS)尚未達到。常見不良反應主要有乏力21例(58.3%)、皮膚黃染17例(47.2%)、手足皮膚反應18例(50%)、高血壓16例(44.4%)、甲狀腺功能減退8例(22.2%)、腹瀉10例(27.8%)、貧血9例(25%)、中性粒細胞減少9例(25%)、血小板減少7例(19.4%),3、4級不良反應有手足皮膚反應2例(6%),高血壓1例(3%),中性粒細胞減少3例(8%),血小板減少2例(6%)。多數(shù)為輕度不良反應,經(jīng)對癥治療后均可緩解。結(jié)論:舒尼替尼治療晚期腎癌有效,嚴重不良反應較少,耐受性及安全性良好。
腎癌;轉(zhuǎn)移癌;舒尼替尼;不良反應
舒尼替尼能明顯改善腎癌患者預后,2010年美國國家癌癥綜合網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)腎癌治療指南中將其推薦為晚期腎細胞癌的一線治療藥物,為了進一步總結(jié)舒尼替尼治療晚期腎癌的臨床經(jīng)驗,本研究回顧性分析了2009年6月—2012年7月軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院泌尿外科應用舒尼替尼治療晚期腎癌患者的臨床資料,總結(jié)該藥的有效性及安全性。
1.1 一般資料
本組患者36例。男性31例、女性5例,平均年齡58歲。其中單發(fā)轉(zhuǎn)移16例,其余均為多發(fā)轉(zhuǎn)移,所有患者均經(jīng)病理證實,病理類型分透明細胞癌(clear renal cell carcinoma,CRCC)、乳頭細胞癌(papillary renal cell carcinoma,PRCC)、混合細胞癌(hybrid renal cell carcinoma,HRCC),各類型轉(zhuǎn)移情況見表1。ECOG行為狀態(tài)評分為0~1分。
表 1 轉(zhuǎn)移病灶及病理類型相關情況Tab. 1 Metastases and pathological type
1.2 服藥方法
標準4/2治療方案:舒尼替尼50 mg每天1次口服,服藥4周停藥2周為1個周期。如出現(xiàn)3、4級不良反應酌情減量或停藥。手術患者于術后2周開始服藥。按以上方案給藥至腫瘤進展或出現(xiàn)難以控制的嚴重不良反應。
1.3 評價標準
采用實體腫瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)評估療效。完全緩解(complete response,CR):所有靶病灶消失,無新病灶出現(xiàn),且腫瘤標志物指標正常,至少維持4周。部分緩解(partial response,PR):靶病灶最大徑之和減少≥30%,至少維持4周。疾病進展(progressive disease,PD):靶病灶最大徑之和至少增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):靶病灶最大徑之和縮小未PR,或增大未達到PD。如僅一個靶病灶的最長徑增大≥20%,而記錄到的所有靶病灶的最長徑之和增大未達20%,則不評價為“PD”。
總生存期(overall survival,OS)從隨機化開始至因任何原因引起死亡的時間。無病生存期(disease-free survival,DFS)或者無疾病生存時間是從隨機入組開始到第1次復發(fā)或死亡的時間。無進展生存期(progression-free survival,PFS)是從入組開始到腫瘤進展或死亡的時間。疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR+PR+SD??陀^緩解率(objective response rate,ORR)指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的患者的比例,包括CR+PR的病例。不良反應按照國際不良反應標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0,NCI-CTC 3.0)進行分級。
1.4 不良反應觀察指標及方案
觀察指標包括患者生命體征、體力狀態(tài)評分、不良反應等級、院外對癥治療方案等。
本組患者在服藥第1個周期均住院觀察,定期復查血常規(guī)、肝腎功及甲狀腺功能,在出現(xiàn)異常的早期即給予對癥處理。根據(jù)患者第1周期治療情況,決定第2周期是否住院觀察,如患者無嚴重不良反應或通過藥物可以控制,可院外服藥并定期復查相關生化指標及不良反應等;對于第1個周期出現(xiàn)3、4級不良反應者,或經(jīng)藥物控制才可以結(jié)束第1周期者,建議繼續(xù)留院觀察,直至緩解;院外服藥患者每服藥滿2個周期后返院復查評估,以服藥前2周內(nèi)靶病灶的CT或MRI等影像結(jié)果為基線,每個周期CT或MRI復查1次,間隔2個周期對比影像學檢查進行療效評估。每周至少復查血常規(guī)1次,出現(xiàn)骨髓抑制者應縮短復查時間;如院外出現(xiàn)嚴重不良反應要立刻返院治療。
2.1 療效評價
患者隨訪3~28個月。36例患者實際可評價療效29例,5例因疾病進展死亡或出組。目前仍在服藥的患者中PD 5例、PR 6例、CR 1例,SD 17例,ORR為24.1%(7/29),DCR為82.8(24/29),因疾病進展死亡5例(17.2%),尚不能評價本組患者的PFS與OS。
2.2 不良反應
本組患者在服用舒尼替尼后常見不良反應主要有乏力、皮膚黃染、手足皮膚反應及高血壓等。3、4級不良反應有手足皮膚反應、高血壓、中性粒細胞減少及血小板減少(表2)。
表 2 患者服藥后不良反應情況Tab. 2 The adverse reactions of all patients after taking the degree
隨著靶向藥物時代的到來,相繼出現(xiàn)多種靶向藥物如索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司(temsirolimus)、貝伐珠單抗、依維莫司、帕唑帕尼(pazopanib)及阿西替尼(axitinib)等被批準用于晚期腎癌的治療。值得提出的是,在二線治療細胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床試驗中,DCR達到40%[1],OS最長達到23.9個月[2],明顯優(yōu)于既往的其他二線治療藥物,并且在Ⅲ期對比試驗中OS超過2年[3]。隨后大量的文獻數(shù)據(jù)也顯示舒尼替尼對腎癌靶向治療效果良好[4-5]。國內(nèi)有關數(shù)據(jù)顯示,ORR為26.5%~53%,DCR為87%~97%[6-7]。本研究ORR為24.1%,DCR為82.8%,與報道數(shù)據(jù)相比稍有差距,其原因可能有多種因素:部分病理類型為非透明細胞癌,瘤體較大,F(xiàn)urman分級多為 3、4級,MSKCC風險分級多為中-高危,樣本例數(shù)少等。
乏力為服藥后常見的不良反應,多為1、2級,發(fā)生率為37%~54% ,而3、4級不良反應為8%~11%[8-9],本研究為58.3%,較國外報道數(shù)據(jù)稍高,可能與國人體質(zhì)有關。5例患者伴有中度貧血,給予糾正貧血后精神狀態(tài)好轉(zhuǎn);2例食欲差者建議少食多餐,給予高熱量、高蛋白、高維生素、易消化的軟食,均能保持較好的體力;1例患者晚間睡眠障礙,限制白天睡眠并建議做些康復、推拿、按摩等非藥物干預治療后,晚間睡眠時間延長,乏力明顯緩解。
本組皮膚黃染主要表現(xiàn)為皮膚及鞏膜黃染,多在服藥2周后出現(xiàn),停藥后會逐漸緩解,均未影響服藥。出現(xiàn)嚴重手足皮膚反應3例(10.3%),均伴有明顯疼痛,給予對癥治療可緩解,不影響治療,隨著服藥周期結(jié)束癥狀可逐漸緩解。有研究報道,高血壓發(fā)生率30%~50%,嚴重不良反應發(fā)生率為5%~10%[10]。在本研究中,出現(xiàn)高血壓者16例,未出現(xiàn)難以控制的高血壓。本組腹瀉多為1、2級。輕度腹瀉早期給予飲食指導(避免食用辛辣、高脂肪、油炸食物及大量水果);較嚴重者則給予止瀉藥物及補液治療。3、4級骨髓抑制反應[中性粒細胞和(或)血小板減少]發(fā)生率約為17%,高于國外報道的10%[11],給予小劑量升白細胞、血小板藥物,即可緩解。
本組患者中多數(shù)伴有腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移,病情較重,預后不良,而患者及家屬對靶向藥物的治療持懷疑態(tài)度,再加上藥物價格昂貴,巨大的經(jīng)濟及心理壓力很容易形成消極的治療態(tài)度,本科醫(yī)護人員及時給予充分的溝通和交流,耐心講解藥物的作用、療效、不良反應、注意事項及應對措施等,鼓勵患者及家屬增加治療信心,絕大多數(shù)患者能夠堅持治療,且對不良反應的耐受性也增加。本組臨床結(jié)果進一步提示舒尼替尼治療晚期腎癌嚴重不良反應少,療效、耐受性及安全性良好。
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The preliminary evaluation of sunitinib’s clinical efficacy for the advanced kidney cancer
LI Yanshuai1,2, ZHAO-Li, WANG Ya-lin2, LI Jian-tao2, QU Nan2, HUANG Chen2, MAI Hai-xing2, LI Xue-chao2, CHEN Li-jun2(1.The General Hospital of Chinese People’s Liberation Army, Bejing 100853, China; 2.Department of Urology, Affiliated Hospital of the Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China)
CHEN Li-jun E-mail: chenlj829@163.com
Background and purpose: There is significant efficacy in the treatment of renal cell carcinoma for sunitinib. This article aimed to investigate preliminarily the efficacy and safety of advanced renal cell carcinoma treated with sunitinib. Methods: A total number of 36 patients with advanced renal cell carcinoma were enrolled, including 16 cases of solitary metastases and the rest of systemic multiple metastases, all the patients were confirmed by biopsy. Sunitinib was administered in standard 4/2 regimens: 50 mg once a day orally, taking 4 weeks, stopping 2 weeks, 6 weeks per 1 cycle, and continued until disease progression or occurrence of intolerable adverse reactions, and had an efficacy evaluation at least 2 cycles. Results: The follow-up ended in Jul. 2012, 29 patients could be evaluated efficacy, 5(17.2%) patients dead, 5 patients developed progressive disease, 6 patients achieved partial remission, 1 patient achieved complete remission, 17 patients demonstrated stable disease, the disease control rate was 82.8% (24/29), objective response rate was 24.1% (7/29). The median progression-free survival and overall survival has not yet reached. The follow-up time was ranged from 3 to 28 months. Common adverse reactions were mainly fatigue,yellowish discoloration of skin, hand-foot skin reaction, hypertension, hypothyroidism, diarrhea, anemia, neutropenia, thrombocytopenia, 3-4 adverse events were hand-foot skin reaction (11.5%), hypertension, thrombocytopenia and neutropenia. Mostly mild adverse reactions after symptomatic treatment could be alleviated, did not affect the medication. Conclusion: Sunitinib was efficacious in the treatment of advanced kidney cancer, had fewer serious adverse reactions and good tolerability and safety.
Renal cell carcinoma; Metastatic; Sunitinib; Adverse event
10.3969/j.issn.1007-3969.2013.03.014
R737.11
:A
:1007-3639(2013)03-0235-04
2012-12-17
2013-02-16)
《中國癌癥雜志》2013年1~6期繼續(xù)教育欄目課程表
上課時間課時數(shù)課程內(nèi)容單位《中國癌癥雜志》2013年第1期函授肺癌的放射治療復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院《中國癌癥雜志》2013年第2期函授肺癌的內(nèi)科治療復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院《中國癌癥雜志》2013年第3期函授腸癌的病理分期及診斷復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院《中國癌癥雜志》2013年第4期函授腸癌的外科治療復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院《中國癌癥雜志》2013年第5期函授腸癌的放射治療復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院《中國癌癥雜志》2013年第6期函授腸癌的化療復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院
陳立軍 E-mail:chenlj829@163.com