鄭璐馬學(xué)軍王建華許權(quán)張三典胡靜

1.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院放療科，浙江 寧波 315040；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

調(diào)強(qiáng)放療與常規(guī)放療在早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者中的治療對(duì)照

鄭璐1馬學(xué)軍2王建華1許權(quán)1張三典1胡靜1

1.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院放療科，浙江 寧波 315040；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

背景與目的：放射治療是早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的主要治療手段。近年來，越來越多的研究表明，在頭頸部腫瘤的放射治療中，調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)較常規(guī)放療具有優(yōu)勢(shì)。本研究比較IMRT與常規(guī)放療治療早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的療效和急、慢性不良反應(yīng)。方法：系統(tǒng)分析2005年5月—2011年11月在寧波市李惠利醫(yī)院行常規(guī)放療以及IMRT的ⅠE～ⅡE期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者46例，分為IMRT組(14例)和常規(guī)放療組(32例)。常規(guī)放療射野靶區(qū)包括雙側(cè)鼻腔、篩竇、硬腭和同側(cè)上頜竇，頸部淋巴結(jié)受侵時(shí)加做雙頸照射，靶區(qū)劑量(50～54)Gy/(25～27)f，2.0 Gy/f；IMRT在CT下勾畫靶區(qū)，劑量給予54 Gy/27 f，2.0 Gy/f。比較IMRT和常規(guī)放療治療早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效和不良反應(yīng)。結(jié)果：IMRT組與常規(guī)放療組的完全緩解率分別為78.6%和68.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；IMRT組與常規(guī)放療組的3年總生存率(overall survival，OS)分別為71.4%和62.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。IMRT組的急性不良反應(yīng)較常規(guī)放療組輕(P＜0.05)；IMRT組患者晚期損傷中口干程度和味覺改變方面較常規(guī)放療組減輕，而聽力及視力損傷、腦損傷發(fā)生率等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：IMRT與常規(guī)放療相比，臨床療效滿意，同時(shí)能夠減輕急性不良反應(yīng)，降低部分晚期損傷發(fā)生率，有望改善患者的生存質(zhì)量。

鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤；調(diào)強(qiáng)放療；治療療效；不良反應(yīng)

NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種具有侵襲性的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，原發(fā)于鼻腔的NK/T細(xì)胞淋巴瘤在歐美罕見，而在東亞相對(duì)常見［1］。在我國(guó)，鼻腔NHL是韋氏環(huán)以外最常見的結(jié)外NHL，占全部惡性淋巴瘤的2%～10%。鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤以血管中心性病變?yōu)橹饕±硖卣?，與EB病毒感染有關(guān)。臨床以中青年男性多見，男女比例約為2～4∶1，診斷時(shí)病變常為局限性ⅠE～ⅡE期，占60%～80%，較少有區(qū)域淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤對(duì)放療敏感，但對(duì)化療抗拒，晚期預(yù)后差。由于鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均較高，因此文獻(xiàn)報(bào)道多以綜合治療為主。曾有研究表明，放療為主的治療優(yōu)于單純化療或化療為主的治療結(jié)果［2］。而另一項(xiàng)研究表明，綜合治療的療效與單純放療療效相仿，并未提高生存率［3］，也未改善預(yù)后。放射治療成為早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的主要治療手段，患者5年總生存率(overall survival，OS)可達(dá)50%以上。

調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)是20世紀(jì)末發(fā)展起來的新技術(shù)，隨著該技術(shù)在臨床上的推廣使用，IMRT技術(shù)應(yīng)用于頭頸部腫瘤以及前列腺腫瘤的報(bào)道相繼發(fā)表，并證實(shí)了IMRT技術(shù)具有使腫瘤靶體積獲得高度適形的劑量學(xué)特點(diǎn)，可提高腫瘤靶體積照射劑量，同時(shí)又能較好地保護(hù)腫瘤周圍正常組織和器官［4-5］。尤其是在鼻咽癌患者中不僅提高了局部控制率(locoregional control，LRC)和OS，同時(shí)也減少周圍重要組織和器官的損傷和遠(yuǎn)期后遺癥，改善了患者治療后的生存質(zhì)量［6］。這使得IMRT技術(shù)在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用更是備受關(guān)注。因此，我們也試圖尋找并總結(jié)IMRT技術(shù)在早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤放療中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究對(duì)象為2005年5月—2011年11月寧波市李惠利醫(yī)院放療科收治的ⅠE～ⅡE期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤且均為局限期患者；②既往無其他惡性腫瘤病史或重大慢性疾病史；③無神志及精神異常，能理解并配合調(diào)查；④2011年11月30日前完成放療。符合以上條件的鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者共46例，KPS評(píng)分均＞80且全部接受單純放療，分為IMRT組(14例)和常規(guī)放療組(32例)。兩組患者的臨床特征(見表1)。所有患者腫瘤均原發(fā)于鼻腔。根據(jù)Ann Arbor分期［7］，36例患者為ⅠE期，另10例為ⅡE期。組織學(xué)分類均按照WHO標(biāo)準(zhǔn)［8］。免疫組化則按以下表型：CD3、CD2、CD45、CD56和TIA等。所有患者均符合至少一種NK或T細(xì)胞抗原表達(dá)，同時(shí)排除B細(xì)胞抗原表達(dá)。

1.2 放療技術(shù)

所有患者均予仰臥位熱塑頭膜固定。常規(guī)放療組的患者射野靶區(qū)包括雙側(cè)鼻腔、篩竇、硬腭和同側(cè)上頜竇，超出鼻腔時(shí)靶區(qū)擴(kuò)大至受累的鄰近器官或結(jié)構(gòu)，頸部淋巴結(jié)受侵時(shí)加做雙頸照射，原發(fā)灶采用一前一側(cè)加45度契形濾片的兩野技術(shù)，前野采用L形野或凸字型野，前野與側(cè)野的劑量權(quán)重通常為65%～75%與25%～35%；亦或采用一前兩側(cè)加60度契形濾片的三野技術(shù)，前野、兩側(cè)野的劑量權(quán)重通常為50%～70%、15%～25%與15%～25%，根據(jù)腫瘤部位可略有不同。由于側(cè)野受到眼球或晶體的劑量限制，所有患者均選用適合能量的電子線(6 MeV 或9 MeV)在前野雙眼內(nèi)眥中間做劑量補(bǔ)充。根治性照射劑量(50～54) Gy/(25～27) f，2.0 Gy/f，由6 MV X射線和電子線混合照射完成。當(dāng)原發(fā)腫瘤伴有頸部淋巴結(jié)受侵時(shí)，采用左右面頸聯(lián)合野對(duì)穿等中心照射，中下頸鎖骨上則予雙側(cè)頸部切線野源皮距照射，中間加一個(gè)3 cm厚的擋塊，6 MV X射線，DT(36～40) Gy/(18～20) f，后9～12 MeV電子線加量至50～54 Gy。IMRT治療的患者行CT模擬定位，掃描上界為頭頂，下界為鎖骨頭下2 cm，掃描層厚3 mm，圖像由網(wǎng)絡(luò)傳到Pinnacle 8.0m治療計(jì)劃系統(tǒng)。大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)即為可見病灶，包括CT、MRI、臨床信息以及內(nèi)窺鏡下發(fā)現(xiàn)。臨床靶體積(clinical target volume，CTV)為GTV外擴(kuò)1.5 cm，并包括所有肉眼可見病灶以及有可能存在潛在播散的相鄰組織器官(如鼻咽部、上腭和副鼻竇等)。如果GTV與危及器官非常接近，則GTV至CTV的外擴(kuò)邊界可縮減為5 mm。陽性淋巴結(jié)的定義為短徑＞1 cm或有中心壞死，對(duì)于ⅡE期患者的選擇性頸部淋巴結(jié)預(yù)防照射亦包含于CTV內(nèi)。通常CTV向各個(gè)方向均勻外擴(kuò)3 mm形成計(jì)劃靶體積(planning target volume，PTV)，但當(dāng)CTV與危及器官臨近時(shí)，外擴(kuò)的邊界適當(dāng)縮小。95%的PTV放療劑量54 Gy/27 f，2.0 Gy/f，危及器官限量，如脊髓≤45 Gy、眼球(平均值)≤35 Gy、晶體≤6 Gy、腮腺50%體積≤30 Gy等。IMRT組計(jì)劃采用9個(gè)共面野(等分角分布，避免對(duì)穿野)，通過劑量驗(yàn)證后，用直線加速器靜態(tài)調(diào)強(qiáng)方式照射。兩組放療均為每天1次，每周5 d。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，所有患者均接受CT或MRI以及內(nèi)窺鏡等檢查。近期療效評(píng)定根據(jù)UICC和衛(wèi)生部制定的腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)［9］，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展?？偵嫫跒閺姆暖熼_始至末次隨訪或死亡的時(shí)間；無局部復(fù)發(fā)生存期為從放療開始至腫瘤局部復(fù)發(fā)或患者因任何原因死亡的時(shí)間；無進(jìn)展生存期為從放療開始至腫瘤局部或全身復(fù)發(fā)或患者因任何原因死亡的時(shí)間。放射反應(yīng)或損傷評(píng)價(jià)按美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)早期和晚期放射反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分［10］。急性不良反應(yīng)包括口干、吞咽疼痛、吞咽困難、皮膚和黏膜反應(yīng)。晚期放射損傷包括口干、味覺改變、視力下降、聽力下降和腦損傷等。

表 1 兩組患者臨床特征Tab. 1 The clinical characteristics of two groups

1.4 隨訪

采用定期門診復(fù)查，治療后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，2～5年內(nèi)每6個(gè)月復(fù)查1次，5年以上每年復(fù)查1次。所有患者均無失訪。由患者自己填表或問答形式電話隨訪記錄資料。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)資料行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存率用Kaplan-Meier方法統(tǒng)計(jì)，兩組患者的臨床資料平衡采用χ2檢驗(yàn)，兩組的療效以及急性、晚期放射反應(yīng)均采用χ2檢驗(yàn)比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況

截至2012年5月31日，隨訪時(shí)間為6～84個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為43個(gè)月。

2.2 療效

所有患者全部完成放療計(jì)劃，并于完成放療后3個(gè)月開始評(píng)價(jià)療效。常規(guī)組中22例完全緩解，6例部分緩解，3例穩(wěn)定，1例進(jìn)展；IMRT組中11例完全緩解，2例部分緩解，1例穩(wěn)定。兩組患者的完全緩解率分別為68.8%和78.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表 2 兩組患者療效比較Tab. 2 Comparison of objective response between IMRT and CRT groups

常規(guī)放療組患者的3年LRC、OS、無進(jìn)展生存率(progression-free survival，PFS)分別為90.6%、62.5%、59.4%；5年LRC、OS、PFS分別為81.3%、59.4%、46.9%。IMRT組的3年LRC、OS、PFS分別為92.9%、71.4%、64.3%；5年LRC、OS、PFS分別為85.7%、64.3%、57.1%。兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LRC：χ2=0.31，P=0.58；OS：χ2=0.24，P=0.62；PFS：χ2=0.36，P=0. 55，圖1)。

2.3 不良反應(yīng)

雖然在吞咽困難的3級(jí)反應(yīng)中IMRT組和CRT組數(shù)據(jù)相近，但綜合3、4級(jí)重度不良反應(yīng)兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.237，P=0.013)?？傮w結(jié)果顯示，常規(guī)放療組的各項(xiàng)急性不良反應(yīng)均比IMRT組嚴(yán)重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，即IMRT組患者治療的耐受性提高(表3)。

圖 1 兩組患者LRC、OS、PFS比較Fig. 1 Locoregional control, overall survival, and progression-free survival rates are shown for IMRT and CRT groups

表 3 兩組患者急性不良反應(yīng)發(fā)生率Tab. 3 Comparison of acute toxicities between IMRT and CRT groups

IMRT組的晚期損傷較常規(guī)放療組有所減輕(表4)，反映了IMRT對(duì)于患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量亦具有優(yōu)勢(shì)。尤其在口干和味覺改變方面，IMRT組發(fā)生率及發(fā)生程度較常規(guī)放療組均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而聽力下降、視力損傷、腦損傷等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這可能與鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤本身的根治劑量不高以及本研究隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)有關(guān)。

表 4 兩組患者晚期放射不良反應(yīng)發(fā)生率Tab. 4 Comparison of late toxicities between IMRT and CRT groups

3 討 論

放療是治療早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的主要手段，5年OS高達(dá)50%以上。因此我們既要關(guān)注提高早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的生存率，也要重視改善放療后患者的生存質(zhì)量。近年來隨著調(diào)IMRT技術(shù)的成熟與推廣，患者期待著從中更多的獲益。由于IMRT可以將一個(gè)照射野分成多個(gè)細(xì)小的子野(線束)，對(duì)這些線束給予不同的權(quán)重，使射野內(nèi)產(chǎn)生優(yōu)化不均勻的強(qiáng)度分布，進(jìn)而使高劑量區(qū)域分布與靶體積形狀高度一致，最大限度地將放射劑量集中在靶區(qū)內(nèi)以殺滅腫瘤細(xì)胞，在PTV和危及器官計(jì)劃靶區(qū)(planning risk organ volume，PRV)之間獲得更適合的劑量分布［11］，在提高靶區(qū)劑量的同時(shí)，減少周圍正常組織受照體積和劑量，進(jìn)而在保證放療療效的同時(shí)，盡可能減輕放療的急慢性不良反應(yīng)。

本研究分析了本中心接受根治性常規(guī)放療以及IMRT的兩組早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，比較了兩組間的療效及急、慢性不良反應(yīng)的差異。放療是一種局部治療手段，IMRT作為一種精確放療技術(shù)，腫瘤的完全緩解率和LRC是評(píng)價(jià)其治療療效的重要指標(biāo)。國(guó)內(nèi)外大宗報(bào)道Ⅰ～Ⅱ期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤放療的完全緩解率為52%～100%，5年LRC為50%～95%，5年OS為34%～86%［2-3,12-13］。本研究中兩組的治療結(jié)果均與其相近，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即IMRT技術(shù)擁有和傳統(tǒng)的常規(guī)放療技術(shù)相似的療效，提高了患者的LRC和OS，改善了患者的預(yù)后。但是常規(guī)治療時(shí)，由于技術(shù)上的局限，即便使用了局部擋鉛技術(shù)，保護(hù)了部分危及器官如眼球、脊髓等，仍無法對(duì)皮膚黏膜、唾液腺及口腔味蕾等組織予以有效保護(hù)，導(dǎo)致其不可避免的接受了較高劑量的照射而引起功能受損，急性不良反應(yīng)包括受照區(qū)域皮膚燒灼感、干濕性蛻皮、黏膜充血水腫甚至糜爛或假膜等，晚期明顯損傷癥狀包括口干、味覺改變等，影響了患者的生存質(zhì)量。IMRT組患者較常規(guī)放療組患者的急慢性不良反應(yīng)癥狀輕微且恢復(fù)亦較快。因此，相對(duì)于常規(guī)放療，IMRT技術(shù)能夠保護(hù)正常組織，在確保腫瘤區(qū)照射劑量及其療效的同時(shí)，減輕了急慢性不良反應(yīng)癥狀，縮短了住院時(shí)間，提高了患者對(duì)療效的滿意度，改善了患者的生存質(zhì)量。

晚期放射不良反應(yīng)中，聽力、視力損害及腦損傷在常規(guī)放療組和IMRT組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這可能與鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤本身的根治劑量不高，足以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)有關(guān)，但也不能完全排除本研究隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)的因素。例如有文獻(xiàn)報(bào)道，放射性視神經(jīng)病變(radiation optic neuropathy，RON)的潛伏期可以長(zhǎng)達(dá)數(shù)年甚至10年以上［14］。本研究顯示了IMRT在提高療效以及減少近中期放療不良反應(yīng)中的諸多優(yōu)勢(shì)。但I(xiàn)MRT技術(shù)也會(huì)增加低劑量照射區(qū)的范圍，這種影響可能從長(zhǎng)遠(yuǎn)意義上增加患者二次腫瘤如放射所致肉瘤(radiation induced sarcoma，RIS)的概率［15］，亦需要引起放療科醫(yī)生的重視并長(zhǎng)期觀察。

總之，IMRT作為近年來發(fā)展迅速的新型放療方式，已在鼻咽癌等頭頸部腫瘤的治療中突顯優(yōu)勢(shì)，但I(xiàn)MRT技術(shù)仍在不斷的完善和改進(jìn)中，還需要積累更多的病例以及更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間以評(píng)價(jià)其遠(yuǎn)期療效。因此，隨著IMRT技術(shù)應(yīng)用的推廣和經(jīng)驗(yàn)的累積，希望為更多的腫瘤患者帶來美好的前景。

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Comparison of treatment outcome and toxicity in patients with early stage nasal natural killer/ T-cell lymphoma receiving conventional external beam radiation therapy versus intensity-modulated radiation therapy

ZHENG Lu1, MA Xue-jun2, WANG Jian-hua1, XU Quan1, ZHANG San-dian1, HU Jing1(1.Department of Radiation Oncology, Lihuili Hospital, Ningbo Medical Center, Ningbo Zhejiang 31504 0, China; 2.Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ZHENG LU E-mail: zhenglu2008@139.com

Background and purpose: Radiotherapy is the main treatment strategy of early stage nasal natural killer(NK)/T-cell lymphoma. Recently, several studies have shown that intensity-modulated radiotherapy (IMRT) is superior to conventional radiotherapy in the treatment of head and neck cancer. The aim of the present study was to compare the therapeutic efficacy and acute and late adverse toxicities in patients with early stage nasal NK/T-cell lymphoma receiving conventional external beam radiation therapy (CRT) versus IMRT. Methods: Forty-six patients with localized stage ⅠEand ⅡEnasal NK/T-cell lymphoma treated in Lihuili Hospital between May 2005 and Nov. 2011 were systemically reviewed. Of all the patients, 32 patients

conventional radiotherapy (CRT group) and 14 received IMRT (IMRT group). Clinical treatment volume included bilateral nasal cavity, paranasal sinus and bilateral cervical region while cervical lymph node involved, two dimensional fields were applied to the patients in the CRT group with a total dose of 50-54 Gy in 25-27 fractions. Patients in IMRT group received 54 Gy in 27 fractions. Therapeutic efficacy and adverse effects were observed and compared between CRT and IMRT groups. Results: The CR rate of CRT and IMRT groups were 68.8% and 78.6%, respectively(P＞0.05),the 3-year-overall survival (OS) of IMRT group was 71.4 %, comparing 62.5 % of CRT group(P＞0.05). Statistical difference was not found in either CRrate or survival. The acute reactions like dry mouth, odynophagia, dysphagia, dermatitis and mucositis were observed in CRT and IMRT groups, less severe toxicities were notified in IMRT group with statistically significant difference (P＜0.05). Xerostomia and taste alteration were less in IMRT group than those in CRT group, whereas the severity of acoustic/optic impairments and late brain injury were not significantly different in both groups. Conclusion: Treatment outcomes in the IMRT and CRT groups were comparable, while fewer acute reactions and some of late toxicities were observed in the IMRT group, and potential improved quality of life can be achieved in patients with IMRT technique.

Nasal natural killer/T-cell lymphoma; Intensity-modulated radiotherapy; Treatment outcome; Toxicity

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.03.013

R730.55

：A

：1007-3639(2013)03-0229-06

2012-09-11

2013-02-05）

鄭璐 E-mail:zhenglu2008@139.com