姜航王濤張少華杜萌吳世凱宋三泰江澤飛

1.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；

2.解放軍三〇七醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京 100071

氟維司群治療曾接受過(guò)芳香化酶抑制劑治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究

姜航1,2王濤2張少華2杜萌2吳世凱2宋三泰2江澤飛2

1.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；

2.解放軍三〇七醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京 100071

背景與目的：內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，隨著芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)在臨床上廣泛使用，其治療失敗的后續(xù)治療成為臨床需要解決的問(wèn)題。本研究旨在評(píng)價(jià)氟維司群解救治療曾接受過(guò)AI治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床療效。方法：回顧性分析了56例氟維司群治療AI耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料，對(duì)臨床療效及其影響因素等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：全組患者中位年齡57歲。所有患者均為雌激素和(或)孕激素受體陽(yáng)性，HER-2陽(yáng)性率為10.7%。氟維司群的臨床獲益率為17.9%，客觀緩解率為3.6%，中位PFS為3.0(1～17)個(gè)月。分為AI反應(yīng)型和AI耐藥型，兩者的PFS及臨床獲益率(clinical benefit rates，CBR)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.530，P=0.515)。單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、無(wú)病生存時(shí)間、是否輔助內(nèi)分泌治療、總治療線數(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是影響接受氟維司群治療患者的PFS的因素，COX多因素分析顯示，氟維司群PFS與無(wú)病生存時(shí)間、總治療線數(shù)相關(guān)(P=0.017和P=0.021)。結(jié)論：氟維司群是AI治療失敗后可選擇的重要治療手段。

芳香化酶抑制劑耐藥；激素依賴(lài)型；氟維司群；晚期乳腺癌

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌首選內(nèi)分泌治療［1］。三苯氧胺已成為絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)推薦，而絕經(jīng)后乳腺癌患者首選第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)。隨著第三代AI在臨床的廣泛應(yīng)用，其耐藥的后續(xù)治療成為臨床關(guān)心和亟待解決的問(wèn)題。本研究回顧性分析了56例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用AI治療失敗后，接受氟維司群解救治療的臨床資料。

1 資料和方法

1.1 臨床一般資料

回顧性分析2011年3月—2012年10月，解放軍三〇七醫(yī)院收治的56例接受AI治療至疾病進(jìn)展后，接受氟維司群解救治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌患者；②臨床資料完整(明確的生存記錄，治療記錄等)；③ER和(或)PR為陽(yáng)性；④所有患者在輔助治療或者解救治療中接受過(guò)AI的治療；⑤血液、心肺功能、肝腎功能檢查基本正常，ECOG 0～3分。

全組患者的中位年齡57歲(39～78歲)。其中4例為初始診斷Ⅳ期。49例患者手術(shù)治療后行輔助內(nèi)分泌治療，其中三苯氧胺33例，AI 7例，托瑞米芬1例，兩種輔助內(nèi)分泌治療8例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后接受過(guò)解救化療11例，56例患者解救治療的線數(shù)1～16線，中位線數(shù)為6線。56例患者解救內(nèi)分泌治療包括三苯氧胺、AI、孕激素等，解救內(nèi)分泌治療線數(shù)1～6線，中位3線。本組患者中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者45例(80.4%)，骨及軟組織轉(zhuǎn)移者11例(19.6%，表1)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

患者均給予氟維司群治療，兩種給藥劑量分別為：氟維司群250 mg或500 mg每28 天肌肉注射1次，對(duì)于500 mg劑量組在用藥第14天加用500 mg氟維司群。絕經(jīng)前的患者給予氟維司群聯(lián)合醋酸戈舍瑞林3.6 mg每28 天皮下注射1次。患者每4周或8周隨訪，直到病情進(jìn)展。

表 1 56例患者基本情況Tab. 1 Baseline characteristics of the 56 patients

1.2.2 觀察指標(biāo)

按照RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解(complete remission，CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(partial remission，PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(stable disease，SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。CR+PR為客觀緩解，在研究期間發(fā)生客觀緩解患者的百分比定義為客觀緩解率(objective response rate，ORR)，CR、PR或SD≥24周為臨床獲益，臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)定義為在研究期間發(fā)生臨床獲益患者的百分比。無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)定義為由開(kāi)始治療至第1次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間間隔。

本研究根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告，將AI反應(yīng)型定義為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者接受AI治療達(dá)到CR、PR或SD≥6個(gè)月［2］。AI耐藥型定義為患者輔助AI治療過(guò)程中或結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者接受AI未達(dá)到臨床獲益。解救內(nèi)分泌獲益時(shí)間定義為既往所有達(dá)到臨床獲益的解救內(nèi)分泌治療方案的累計(jì)獲益時(shí)間。

1.2.3 隨訪

本組患者通過(guò)門(mén)診、住院隨診或電話隨訪，在開(kāi)始治療后每1～2個(gè)月隨訪1次，內(nèi)容包括目前治療情況，PFS、無(wú)病生存期(disease free survival，DFS)、及生存情況，隨訪截止時(shí)間為2012年10月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。分析采用Kaplan-Meier曲線法，單因素分析采用log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用COX多因素回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ORR、CBR臨床獲益率及PFS

56例AI治療失敗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的乳腺癌患者接受氟維司群解救內(nèi)分泌治療，結(jié)果CBR為17.9%(10/56)，ORR為3.6%(2/56)，中位PFS為3.0(2～17)個(gè)月，最長(zhǎng)PFS為17個(gè)月(表2)。

2.2 影響氟維司群療效的相關(guān)因素分析

2.2.1 影響氟維司群PFS的單因素分析

Log-rank檢驗(yàn)單因素分析結(jié)果顯示，同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、DFS、是否接受輔助內(nèi)分泌治療、解救治療線數(shù)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目與氟維司群的PFS相關(guān)，而年齡、臨床分期、HER-2、ER及PR表達(dá)狀態(tài)與氟維司群的PFS無(wú)關(guān)(表3，圖1)。

2.2.2 AI是否獲益對(duì)氟維司群PFS影響的單因素分析

本組AI反應(yīng)型患者46例(82.1%)，AI耐藥型患者10例(17.9%)，接受氟維司群治療的中位PFS為3.0個(gè)月對(duì)2.0個(gè)月，ORR和CBR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05，表4)。既往AI未獲益的患者中，仍有3例患者在疾病進(jìn)展后使用氟維司群達(dá)到臨床獲益。

本研究中，52例解救治療接受過(guò)AI的患者，氟維司群上一線AI的臨床獲益率53.8%(28/52)。上一線AI是否獲益與氟維司群PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.459)。上一線AI未獲益者后續(xù)接受氟維司群治療仍然有12.5%(3/24)的患者臨床獲益。

表 2 氟維司群治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌與國(guó)際大組臨床研究的比較Tab. 2 Comparison of efficacy of fulvestrant in advanced breast cancer between this study and some international clinical researches

圖 1 不同解救治療線數(shù)氟維司群PFS的Kaplan-Meier曲線Fig. 1 Kaplan-Meier curves for PFS in patients with different treantment line

2.2.3 一線AI治療失敗后，氟維司群與孕激素、AI療效對(duì)比

本研究還初步分析了一線AI解救內(nèi)分泌治療失敗后，接受另一種AI與接受孕激素及氟維司群解救治療的患者，其CRB及PFS的差異。一線非甾體AI治療失敗的患者(n=38)，給予依西美坦、孕激素、氟維司群治療后，3者的PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.391)；將依西美坦組與氟維司群組對(duì)比(n=34)，中位PFS分別為2.0個(gè)月和3.0個(gè)月(P=0.233)。一線依西美坦治療失敗的患者(n=11)，給予非甾體AI、孕激素及氟維司群治療后，3者的PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.799)。

表 3 氟維司群治療AI耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌PFS單因素分析Tab. 3 Single-factor analysis with impact on PFS of fulvestrant after AI failure with advanced breast cancer

表 4 AI反應(yīng)型及耐藥型的客觀緩解率和臨床獲益率比較Tab. 4 ORR and CBR to AI sensitive and AI resistant

2.2.4 氟維司群治療后PFS的COX多因素回歸分析

收集可能影響本組患者PFS的11項(xiàng)因素，用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)氟維司群的PFS進(jìn)行分析。COX回歸模型基于最大似然估計(jì)后退法P＞0.10為標(biāo)準(zhǔn)剔除變量，結(jié)果顯示氟維司群PFS與年齡、HER-2、ER和PR表達(dá)狀態(tài)、手術(shù)分期、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、解救內(nèi)分泌治療獲益間等因素均無(wú)關(guān)，但與DFS、解救治療線數(shù)因素相關(guān)(P=0.017； P=0.021)。

3 討 論

目前第三代AI已成為絕經(jīng)后乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，其耐藥后的治療成為我們關(guān)心的問(wèn)題。氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑以及下調(diào)劑，它能高親和力地結(jié)合、阻斷并下調(diào)ER，使激素受體上的轉(zhuǎn)錄活性區(qū)域AF1和AF2均失活，并加速了ER的喪失，相對(duì)于三苯氧胺僅阻斷AF2，氟維司群發(fā)揮了純抗雌激素作用，且無(wú)受體的激動(dòng)作用［4］。2011年NCCN指南推薦復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者AI治療失敗可選孕激素或氟維司群，非甾體類(lèi)AI治療失敗可選甾體類(lèi)AI、孕激素或氟維司群，但對(duì)于何種患者在何時(shí)選擇何種治療并無(wú)明確推薦。

本研究56例患者大部分為多重治療的患者，中位解救內(nèi)分泌治療線數(shù)3線，中位解救治療線數(shù)6線，氟維司群中位PFS為3.0個(gè)月，CBR為17.9%。而國(guó)外大型研究顯示三苯氧胺治療失敗的二線氟維司群治療，TTP為5.5個(gè)月，CBR分別為43.5%［3］；AI治療失敗的二線氟維司群治療，TTP為3.7個(gè)月，CBR分別為32.2%［2］。本組患者治療線數(shù)偏晚，故PFS、CB較文獻(xiàn)報(bào)告差。本組統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，DFS長(zhǎng)、術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目少、瘤負(fù)荷小、治療線數(shù)早的患者，氟維司群可能更獲益。

研究中既往AI是否獲益以及上一線AI是否獲益均對(duì)氟維司群治療PFS無(wú)影響。上一線AI未獲益的患者，后續(xù)接受氟維司群治療仍然有12.5%患者臨床獲益?？梢?jiàn)，AI治療失敗后氟維司群仍可能獲益。目前對(duì)于依西美坦解救內(nèi)分泌治療失敗的后續(xù)治療臨床研究較少，本中心曾有AI抑制劑不同順序治療乳腺癌的研究［5］，本研究初步觀察了依西美坦一線解救內(nèi)分泌治療失敗后非甾體AI、孕激素以及氟維司群的療效差異，3者PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本組患者中最長(zhǎng)的PFS為17個(gè)月，該患者為40歲女性，2002年行左乳癌改良根治術(shù)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2/9，ER、PR陽(yáng)性，HER-2陰性。術(shù)后行AC-T輔助化療，三苯氧胺輔助內(nèi)分泌治療7年，切除卵巢后，給予來(lái)曲唑治療1年，2011年5月新發(fā)肝轉(zhuǎn)移，給予氟維司群解救內(nèi)分泌治療，2個(gè)月后療效評(píng)價(jià)為PR，目前繼續(xù)氟維司群的治療。

一項(xiàng)大型臨床研究顯示，氟維司群500 mg較250 mg治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌可能更獲益［6］，本中心也參與了氟維司群不同劑量對(duì)于中國(guó)人群的對(duì)比研究。臨床前研究證明氟維司群與生長(zhǎng)因子受體靶向藥聯(lián)合應(yīng)用，如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制藥(吉非替尼)，HER-2靶向治療藥物(曲妥珠單抗)，可能比單獨(dú)使用具有更強(qiáng)的抗腫瘤效果［7］。本研究有6例患者病理證實(shí)為HER-2陽(yáng)性，其中僅1例患者給予氟維司群500 mg聯(lián)合赫賽汀靶向治療，4個(gè)月后療效評(píng)價(jià)為SD，目前患者仍繼續(xù)該治療中。

總之，從本研究結(jié)果可以看到，氟維司群是AI耐藥后重要的治療手段，治療線數(shù)早可能更獲益?！昂驛I”時(shí)代我們應(yīng)依據(jù)指南規(guī)范治療，并探索和優(yōu)化個(gè)體化治療策略。

［1］ 江澤飛. 乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本原則和新策略［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 92(20): 1372-1373.

［2］ CHIA S, GRADISHAR W, MAURIAC L, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior non steroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptorpositive, advanced breast cancer: results from EFECT［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(10): 1664-1670.

［3］ HOWELL A, PIPPEN J, ELLEDGE R M, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma: a prospectively planned combined survival analysis of two multicenter trials［J］. Cancer, 2005, 104(2): 236-239.

［4］ OSBORNE C K, WAKELING A, NICHOLSON R I. Fulvestrant: an oestrogen receptor antagonist with a novel mechanism of action［J］. Br J Cancer, 2004, 90(1): 2-6.

［5］ 張少華, 江澤飛, 宋三泰, 等. 芳香化酶抑制劑不同順序治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究［J］. 中國(guó)癌癥雜志, 2010, 20(5): 385-389.

［6］ DI LEO A, JERUSALEM G, PETRUZELKA L, et al. Results of the CONFIRM phase Ⅲ trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2010, 28(30): 4594-4600.

［7］ GEE J M, HARPER M E, HUTCHESON I R, et al. The antiepidermal growth factor receptor agent Gefitinib (ZD1839/ Iressa) improves antihormone response and prevents development of resistance in breast cancer in vitro［J］. Endocrinology, 2003, 144(11): 5105-5117.

Fulvestrant for the treatment of advanced breast cancer after prior aromatase inhibitor therapy

JIANG Hang1,2, WANG Tao2, ZHANG Shao-hua2, DU Meng2, WU Shi-kai2, SONG San-tai2, JIANG Zefei2(1. Medical School of Chinese PLA, Beijing 100853, China; 2. Department of Breast Oncology, 307 Hospital of PLA, Beijing100071, China)

JIANG Ze-fei E-mail: jiangzefei@medmail.com.cn

Background and purpose: Endocrine therapy is a standard option in hormone receptor-positive breast cancer. With aromatase inhibitors (AI) being increasingly used as adjuvant and advanced therapy, it is important to identify subsequent treatment after AI failure. This study aimed to evaluate the efficacy of fulvestrant for advanced metastatic breast cancer following progression on AI. Methods: We analyzed retrospectively the records of 56 metastatic breast cancer patients who were resistant to AI and underwent fulvestrant therapy including clinical effects, influencing factors. Results: The patients’ median age was 57. All the patients had ER-positive and/or PR-positive, and 6 patients (10.7%) were identified as having HER-2 positive disease. Ten patients (17.9%) experienced clinical benefit (CB), overall response rate was 3.6%, median progression free survival (PFS) was 3.0 months (ranged 1-17 months). Patients were categorized as AI sensitive and AI resistant, and progression free survival and clinical benefit of fulvestrant had no correlation (P=0.530, P=0.515). Log-rank test showed that the PFS of fulvestrant had associated with lymph node metastatic status, disease free survival (DFS), whether underwent adjuvant hormonal treatment, advanced treatment lines, the number of metastases, clinical benefit time of hormonal treatment. Cox regression showed that the PFS of fulvestrant had associated with DFS and treatment lines (P=0.017; P=0.021). Conclusion: Fulvestrant was the important choice of treatment for the patients resistant to AI in metastatic breast cancer.

Aromatase inhibitors ; Hormone-dependent; Fulvestrant; Advanced breast cancer

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.03.012

R737.9

：A

：1007-3639(2013)03-0224-05

2012-12-18

2013-02-19）

江澤飛 E-mail:jiangzefei@medmail.com.cn