彭春雷楊書云季進鋒徐薇薇季從飛王建紅譚清和楊磊

1. 南通大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，江蘇 南通226361；

2. 南通大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科，江蘇 南通226361

GRP78和pERK在胃癌及非胃癌組織中的表達及臨床意義

彭春雷1楊書云2季進鋒1徐薇薇1季從飛1王建紅1譚清和1楊磊1

1. 南通大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，江蘇 南通226361；

2. 南通大學附屬腫瘤醫(yī)院病理科，江蘇 南通226361

背景與目的：在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，內質網應激、細胞的修復及凋亡是重要的病理生理過程，而GRP78與pERK在其中發(fā)揮了重要的作用。研究葡萄糖調節(jié)蛋白78(glucose-regulated proteins 78，GRP78)和磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶(pERK)在胃腺癌、慢性萎縮性胃炎及淺表性胃炎組織中的表達，研究它們與胃癌發(fā)生、發(fā)展的關系。方法：RT-PCR法檢測各25例胃腺癌、慢性萎縮性胃炎和淺表性胃炎新鮮組織中GRP78、pERK基因表達；免疫組化法分別檢測各60例胃腺癌、慢性萎縮性胃炎和淺表性胃炎組織中GRP78、pERK蛋白表達，并分析其蛋白表達與臨床病理參數間的相關性。結果：RTPCR半定量結果顯示，胃癌組織中GRP78及pERK mRNA的相對表達水平(1.26±0.18、2.35±0.36)均明顯高于慢性萎縮性胃炎組織(0.89±0.25、1.18±0.25)及淺表性胃炎組織(0.29±0.09、0.68±0.10)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。免疫組織化學結果顯示，GRP78及pERK蛋白在胃癌組織中的表達率(78.3%、88.3%)亦均高于慢性萎縮性胃炎(46.6%、43.3%)及淺表性胃炎組織(6.7%、5.0%)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。胃癌組織中GRP78及pERK蛋白表達與胃癌分化程度、分期、淋巴結轉移等有明顯相關性。GRP78及pERK基因及蛋白表達水平在胃癌中均呈正相關(基因：r=0.307，P=0.000；蛋白：r=0.368，P=0.000)。單因素分析結果顯示：組織學分級、浸潤深度、TNM分期、淋巴結轉移、GRP78高表達及pERK高表達與胃癌預后有關(P均＜0.05)。浸潤全層、低分化、TNM分期晚、有淋巴結轉移、GRP78高表達及pERK高表達患者生存時間短。多因素生存分析結果結果顯示：GRP78高表達與GRP78低表達相比生存時間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。GRP78高表達的胃癌患者生存時間短，提示GRP78是負性的預后因子。結論：GRP78和pERK在胃癌中高表達，GRP78和pERK在正常細胞向惡性細胞轉化的過程中可能扮演了重要角色，檢測pERK和GRP78的表達可能有助于對胃腺癌的預防、早期診斷及預后判斷，同時為胃癌治療尋找新的靶點。

葡萄糖調節(jié)蛋白78；磷酸化細胞外信號調節(jié)激酶；胃癌

GRP78是內質網應激誘導表達的關鍵蛋白，GRP78在內質網中扮演著雙重作用。一方面作為固有的分子伴侶促進錯誤與未折疊蛋白恢復正常構象，減少未折疊蛋白的蓄積；另外一方面經過內質網跨膜受體信號轉導，GRP78大量表達，和細胞外信號調節(jié)激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)分離，使之磷酸活化，一旦激活，促使胃癌等腫瘤中UPR上游或下游的基因上調，刺激腫瘤慢性生長［1-2］。本研究采用RT-PCR法檢測GRP78和pERK基因表達；免疫組織化學法檢測兩者蛋白表達，并探討其表達與胃癌各臨床病理參數間的關系。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2007年1月—2008年2月間在南通市腫瘤醫(yī)院就診的胃腺癌、慢性萎縮性胃炎及淺表性胃炎各60例，其中胃癌組織標本來自我院行胃癌手術切除的患者，慢性萎縮性胃炎及淺表性胃炎的組織標本來自我院內鏡室門診行胃鏡檢查的患者。胃癌病例手術前未行放、化療和其他抗腫瘤治療，60例胃癌患者中男性42例，女性18例。平均年齡(61.32±6.15)歲。經病理檢查確診為胃腺癌, 未對癌旁組織做2者的表達狀況的檢測。其中分化程度：高分化8例，中分化41例，低分化11例；浸潤深度：侵及黏膜下層8例，肌層32例，漿膜層20例；TNM分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期29例，Ⅲ期24例，Ⅳ期0例；淋巴結轉移39例，無淋巴結轉移21例。全部標本的病理切片均經兩位病理學專家驗證。各組病例均收集到25例新鮮組織，用于RT-PCR檢測。

1.2 試劑

TRIzol試劑購自GIBOC公司，免疫組化染色超敏試劑盒(SP法)和DAB顯色試劑盒均購自上海凱博生物有限公司，鼠抗人GRP78和pERK單克隆抗體均購自上海瑞齊生物科技有限公司。

1.3 試驗方法

1.3.1 RT-PCR檢測GRP78及pERK mRNA的表達

以TRIzol試劑(GIBOC公司)提取25例胃腺癌、慢性萎縮性胃炎及淺表性胃炎新鮮組織總RNA。GRP78、pERK及內參β-actin上、下游引物分別為：GRP78上游：5’-TGGGTC GACTCGAATTCCAAAG-3’，下游：5’-GTCAGGCGATTCTGGTCATTGG-3’，產物大小為513 bp；pERK上游：5’-CTCACAGGCAAAGGAAGGAG-3’，下游：5’-AACAACTCCAAAGCCACCAC-3’，產物大小179 bp；β-actin上游：5’-GTTTGAGA CCTTCAACACCCC-3’，下游引物序列：5’-GTGGCCATCTCTCTTGCTCGAAGTC-3’，產物大小320 bp。PCR擴增條件均為：94 ℃變性1 min，56 ℃退火40 s，72 ℃延伸30 s，30個循環(huán)后，72 ℃再延伸10 min。RT-PCR產物進行瓊脂糖凝膠電泳,照像保存。Kodark1D電泳成像系統(tǒng)進行掃描分析，計算GRP78、pERK mRNA的相對表達水平。GRP78及pERK mRNA 相對表達水平=GRP78(pERK)條帶灰度值/β-actin條帶灰度值。

1.3.2 免疫組織化學染色

免疫組化染色超敏試劑盒(SP法)和DAB顯色試劑盒均購自上海凱博生物有限公司。將石蠟包埋的組織制成4 μm的連續(xù)切片，行免疫組化染色，將切片脫蠟至水化，高溫高壓修復；將鼠抗人GRP78和pERK單克隆抗體(上海瑞齊生物科技有限公司)稀釋至1∶100，取已知陽性組織作陽性對照，PBS替代一抗作陰性對照。漿細胞能表達高水平的GRP78，其陽性染色被用來作為GRP78組的內部陽性參照［3］。DAB顯色，用蘇木精復染、脫水、透明，封片。

3.2 IFN-γ與獲得性免疫 HBV的清除，主要通過特異CD8+T細胞介導的細胞毒性T淋巴細胞(CTL)和CD4+輔助細胞聯(lián)合發(fā)揮作用，非溶細胞病變抗病毒是CTL工作的主要機制。非溶細胞性機制是通過細胞接觸和釋放細胞因子，主要為IFN-γ。IFN-γ可以抑制HBV病毒核衣殼的形成，影響病毒HBV RNA的穩(wěn)定性并且還能降解它，主要通過控制肝細胞內P45、P39、P26這3個HBV DNA 結合蛋白的含量和活性，進而影響 HBV DNA 的轉錄和翻譯。

1.3.3 免疫組織化學結果判斷標準

GRP78見于細胞質中，出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性。pERK蛋白陽性表達位于細胞核，呈黃色或棕黃色顆粒；根據細胞中GRP78和pERK蛋白的著色范圍評分：陰性為0，1%～10%為1，11%～50%為2，51%～80%為3，81%～100%為4。染色的強度分：陰性為0，弱為1，中為2，強為3。上兩者的乘積為最后得分：0為(-)，1～4為(+)，5～8為(+ +)，9～12為(+ + +)；＜5分歸為低表達組，即陰性組，≥5分歸為高表達組即陽性組。

1.4 統(tǒng)計學處理

所有數據應用Stata 8.0統(tǒng)計軟件處理, 各組間GRP78和pERK基因表達半定量結果間比較采用方差分析；各組間免疫組化檢測GRP78和pERK蛋白表達陽性率間的比較及GRP78和pERK蛋白表達陽性率在各臨床病理參數間的比較均采用χ2檢驗。GRP78與pERK相關分析采用Pearson相關分析。以多因素非條件logistic回歸模型計算調整HR及其95%CI。生存分析用Kaplan-Meier法，log-rank單因素分析和Cox多因素分析模型探討GRP78表達與無疾病生存時間的相關性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 GRP78及pERK基因及蛋白在各組胃組織中的表達

半定量RT-PCR結果顯示，胃癌組織中GRP78及pERK mRNA的相對表達水平(1.26±0.18、2.35±0.36)均明顯高于慢性萎縮性胃炎組織(0.89±0.25、1.18±0.25)及淺表性胃炎組織(0.29±0.09、0.68±0.10)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，且兩者mRNA表達量在慢性萎縮性胃炎組織與淺表性胃炎組織間差異也有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，表1)。

免疫組織化學結果顯示，GRP78蛋白陽性信號定位于細胞質中，呈棕黃色顆粒(圖1)；pERK蛋白陽性信號定位于細胞核，呈黃色或棕黃色顆粒(圖2)。胃癌、慢性萎縮性胃炎及淺表性胃炎組織中GRP78(78.3%、46.6%、6.7%)及pERK蛋白(88.3%、43.3%、5.0%)的表達率比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01，表1)。

表 1 GRP78、pERK基因及蛋白在不同胃組織中的表達Tab. 1 The gene and protein expression of GRP78 and pERK in different gastric tissues

圖 1 不同組織中GRP78的表達情況Fig. 1 The expression of GRP78 in different tissues

圖 2 不同組織中pERK的表達情況Fig.1 The expression of pERK in different tissues

胃腺癌組織細胞中GRP78表達與年齡、性別、腫瘤浸潤深度無關，與分化程度、分期和淋巴結轉移有明顯相關。胃腺癌組織細胞中pERK表達與年齡、性別無關，與腫瘤浸潤深度、分化程度、分期和淋巴結轉移明顯相關(表2)。

表 2 胃癌組織中GRP78及pERK蛋白的表達與臨床病理參數的關系Tab. 2 Relationship between protein expression of GRP78, pERK and clinical parameters of gastric cancer

胃癌中GRP78及pERK基因及蛋白表達水平的相關性分析。Pearson相關分析胃癌組織中GRP78及pERK基因表達水平間呈正相關(基因：r=0.307，P=0.000；蛋白：r=0.368，P=0.000)。

2.3 各臨床參數與胃癌預后關系

2.3.1 單因素分析結果

組織學分級、浸潤深度、TNM分期、淋巴結轉移、GRP78高表達及pERK高表達與胃癌預后有關(P＜0.05)。浸潤全層、低分化、TNM分期晚、有淋巴結轉移、GRP78高表達及pERK高表達患者生存時間短。未發(fā)現(xiàn)年齡、性別與胃癌預后有關(P＞0.05，表3)

2.3.2 多因素分析結果

對單因素分析篩選出的顯著性變量，納入Cox模型進行多因素生存分析。在排除組織學分級、浸潤深度、TNM分期、淋巴結轉移、pERK高表達與胃癌預后的影響后，結果顯示：GRP78高表達與GRP78低表達相比生存時間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。GRP78高表達的胃癌患者生存時間短。

2.4 GRP78與生存期的關系

GRP78陽性組與GRP78陰性組的生存時間的情況(圖3)，提示GRP78陽性是負性的預后因子。

表 3 各臨床參數與胃癌預后關系的單因素分析結果Tab. 3 Univariate analysis between disease-free survival of post-operative gastric adenocarcinoma patients and baseline clinical features

3 討 論

GRP78是迄今研究較多的糖調節(jié)蛋白的家族成員，與熱休克蛋白70(HSP70)有60%的同源性。該蛋白存在于內質網內，是內質網應激誘導表達的關鍵蛋白［3］。GRP78表達升高的意義在于：①能促進錯誤與未折疊蛋白恢復正常構像，使蛋白質能夠在細胞應激狀態(tài)下繼續(xù)正確合成；②通過內質網膜上的肌醇三磷酸通道釋放鈣離子到胞質中，維持內質網、線粒體和胞質內Ca2+平衡并維持內質網內Ca2+依賴性蛋白修飾反應、對抗氧化應激，從而有助于減輕內質網應激、防止細胞發(fā)生凋亡［4］；③促進凋亡的未折疊蛋白反應通路［5］。目前認為，胃黏膜在有害因素作用下產生損傷，黏膜細胞分裂、增生以修復損傷，如損傷修復，胃黏膜恢復正常，如損傷不能修復，可啟動細胞凋亡，受損細胞的凋亡對于清除具有遺傳缺陷的細胞具有重要意義，在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中，內質網應激、細胞的修復及凋亡是重要的病理生理過程，因此研究GRP78在此過程中的作用具有重要意義。本研究用免疫組化及RT-PCR的方法檢測了GRP78在3組中表達情況。我們發(fā)現(xiàn)在在淺表性胃炎組織中GRP78陽性率僅為6.7%, 而在慢性萎縮性胃炎組織中GRP78陽性率為46.6%。而在胃腺癌組織中GRP78陽性率為78.3%。3組間GRP78蛋白的表達差異有統(tǒng)計學意義，胃癌組織GRP78 mRNA的相對表達水平(1.26±0.18)明顯高于淺表性胃炎組織(0.29±0.09)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01); 慢性萎縮性胃炎組織的相對表達水平(0.89±0.25)明顯高于淺表性胃炎組織，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，進一步提示GRP78可能參與胃黏膜正常細胞向惡性細胞轉化的過程，其具體機制需要進一步的研究。

越來越多的研究證明人類腫瘤與GRP78的高表達相關。近年來GRP78在乳腺癌［6-7］、非小細胞肺癌［8］、結腸癌［9］、肝癌［10］、前列腺癌［11］、成神經細胞瘤［12］中的高表達都有文獻報道。本研究發(fā)現(xiàn)GRP78高表達與人類胃腺癌的分化程度、淋巴結轉移、病理分期相關，而與患者年齡、性別及浸潤深度無關。GRP78表達隨分化程度的降低而增高，有淋巴轉移的GRP78表達顯著高于無淋巴轉移的患者；病理分期越晚GRP78表達陽性率越高。GRP78高表達的患者其中位復發(fā)時間明顯短于GRP78低表達的患者，提示GRP78的表達增加了腫瘤復發(fā)風險，與腫瘤患者的生存時間呈負相關。

ERK是MAPK家族的重要成員，ERK活化后，即pERK，進入細胞核作用于Elk-1、c-myc、c-fos、c-jun、ATF、NF-κB和AP-1等轉錄因子來調節(jié)相關基因的轉錄，進而參與細胞生長、發(fā)育、分裂及細胞間的功能同步等多種生理過程，并在細胞惡性轉化等病理過程中起重要作用［13-15］。目前研究顯示，pERK在乳腺癌、肝癌、頭頸部鱗癌以及前列腺癌等多種腫瘤組織與細胞系中異常表達或活性增強［16-17］，表明pERK調控異常與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關。本組病例顯示，胃癌組織中pERK陽性率83.3%，高于慢性萎縮性胃炎組織43.3%。而在淺表性胃炎組織中pERK陽性率為5%。3組間pERK蛋白的表達差異有統(tǒng)計學意義。胃癌組織pERK mRNA的相對表達水平(2.35±0.36)也明顯高于淺表性胃炎組織(0.68±0.10)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；慢性萎縮性胃炎組織的相對表達水平(1.18±0.25)明顯高于淺表性胃炎組織，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。進一步證實pERK在3種胃組織中的表達差異，其中GC組織中有淋巴結轉移組陽性率高于無淋巴結轉移組(P＜0.01)。表明pERK在GC中高表達，且與分化程度、分期和淋巴結轉移有明顯相關性，pERK在胃癌侵襲、轉移進展中起著促進作用，預示著pERK可能是胃癌患者預后不良的指標。

正常情況下，ERK與內質網腔中的GRP78牢牢結合［16］。應激情況下，UPR可使GRP78大量表達，GRP78和ERK分離，ERK被激活，通過磷酸化真核細胞起始因子2(eukaryotic initiation factor 2，elF2)抑制蛋白質合成。PERK/elF2a信號通路在降低內質網對新合成蛋白折疊需求壓力的同時，還通過精細的調節(jié)機制，特異性的提高某些基因的轉錄水平，參與細胞的整合應激反應并誘導GRP78合成［17］。本研究中通過Pearson相關分析，提示胃癌組織中GRP78及pERK基因及蛋白表達水平間呈正相關。

綜上所述，研究表明GRP78、pERK在胃癌中高表達，與胃癌的分化、進展、轉移有密切的關系，可作為有價值的分子標志物。兩者具有相關性，檢測兩者可以為胃癌的早期預防和早期診斷服務。

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The expression and clinical significance of GRP78 and pERK in gastric adenocarcinoma, chronic atrophic gastritis and superficial gastritis

PENG Chun-lei1, YANG Shu-yun2, JI Jin-feng1, XU Wei-wei1, JI Cong-fei1, WANG Jian-hong1, TAN Qing-he1, YANG Lei1(1. Department of Medical Oncology, Nantong University Affiliated Tumor Hospital, Nantong Jiangsu 226361, China; 2. Department of Pathology, Nantong University Affiliated Tumor Hospital, Nantong Jiangsu 226361, China)

YANG Lei E-mail: leiyang.53@163.com

Background and purpose: In the process of gastric cancer development, cytothesis and apoptosis, and endoplasmic reticulum stress (ERS) are very important pathological processes. Glucose regulated protein 78 (GRP78) and phosphorylated form of extracellular signal-regulated protein kinase (pERK) play important roles in it. This study aimed to investigate the expression of GRP78 and pERK in gastric adenocarcinoma, chronic atrophic gastritis and superficial gastritis, and the role of GRP78 and pERK in the development of gastric adenocarcinoma. Methods: Gastric adenocarcinoma, chronic atrophic gastritis and superficial gastritis tissues in 60 cases respectivelywere employed in the study. We chose 25 fresh tissue samples from each group, and the level of GRP78 and pERK mRNA in different tissues were detected by RT-PCR assay. The expressions of GRP78 and pERK in different paraffin samples were detected using immunohistochemistry assay. In addition, the relationships between GRP78 and pERK expression and age, gender, differentiation, invasion, disease stage, and lymphoid node metastasis were analyzed. Results: The expression level of GRP78 and pERK mRNA in gastric adenocarcinoma(1.26±0.18, 2.35±0.36) were significantly higher than chronic atrophic gastritis (0.89±0.25, 1.18±0.25) and superficial gastritis (0.29±0.09, 0.68±0.10, P＜0.01). The positive ratio of GRP78 expression in gastric adenocarcinoma, chronic atrophic gastritis and superficial gastritis were 78.3%, 46.6%, 6.7%. The positive ratios of pERK expression were 88.3%, 43.3%, 5.0%, respectively. The GRP78 and pERK expression in different tissues were significantly different (P＜0.01). GRP78 and pERK expression were positively correlated with differentiation, disease stage and lymph node metastasis. There was a positive correlation between the gene and protein expression of GRP78 and pERK with a Pearson correlation value of 0.307 and 0.368, respectively. Both univariate and multivariate analysis revealed that GRP78 was related to the prognosis of gastric adenocarcinoma. Conclusion: GRP78 and pERK may play an important role in the transition of normal gastric cells to malignant cells. The expression of these two genes enhances tumor progression. Overexpression of GRP78 and pERK is significantly correlated with poor prognosis in patients with gastric adenocarcinoma. The determination of the expression of GRP78 and pERK might be helpful for the prevention, early diagnosis of gastric carcinoma. Particularly, GRP78 is valuable for the judgement of prognosis, and might be a new target for the treatment of gastric adenocarcinoma.

GRP78; pERK; Gastric adenocarcinoma

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.11.006

R735.2

：A

：1007-3639(2013)11-0885-07

2013-09-10

2013-11-05）

南通市科技局指令性課題(No：S2010024)。

楊磊 E-mail:leiyang.53@163.com