王鈺琦 李瑞明 李世良 陳 孝 梁耀榮

阿莫西林克拉維酸鉀薄膜衣片的制備工藝研究※

王鈺琦 李瑞明 李世良 陳 孝 梁耀榮

目的本研究主要對阿莫西林克拉維酸鉀的薄膜衣片進行了制備工藝的研究。方法通過對制劑處方的篩選和考察生產(chǎn)工藝的條件，確定最佳阿莫西林克拉維酸鉀的薄膜衣片制備工藝。結(jié)果與結(jié)論本制劑工藝的實驗可行，工藝穩(wěn)定可靠，所制備的薄膜衣片符合相關(guān)要求。

薄膜衣片；阿莫西林；克拉維酸鉀

由于人體內(nèi)產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的菌株越來越廣泛的存在，使阿莫西林產(chǎn)生耐藥性的問題越來越突出。為解決阿莫西林等β內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性問題，研究人員自20世紀60年代就開始尋找β內(nèi)酰胺酶的抑制劑，并獲得了克拉維酸[1]。我國阿莫西林克拉維酸鉀的復方制劑已有多家生產(chǎn)單位批準生產(chǎn)，該復方制劑適應(yīng)于以下癥狀的治療，即呼吸道感染、尿路感染、皮膚和軟組織感染、婦科感染、外科術(shù)后感染。批準生產(chǎn)的劑型有注射用粉針劑、片劑（普通片、分散片、咀嚼片）、膠囊、顆粒劑、干混懸劑，比例有2：1、4：1、5：1、7：1（阿莫西林：克拉維酸）。注射用阿莫西林克拉維酸鉀和阿莫西林克拉維酸鉀片均已收載于中國藥典2010年版二部中[2]。目前阿莫西林：克拉維酸（14：1）的薄膜衣片制劑國內(nèi)尚無生產(chǎn)和供應(yīng)。為滿足國內(nèi)患者臨床用藥的需求，進行了以下研究。

1 制劑處方及工藝研究

1.1 處方依據(jù)本品為阿莫西林和克拉維酸鉀組成的復方片劑，其中阿莫西林與克拉維酸鉀規(guī)格配比是根據(jù)美國FDA于2000年批準的Augmentin ES-600TM[葛蘭素-史克（GlaxoSmithKline）公司研制開發(fā)]的規(guī)格[3]：阿莫西林/克拉維酸600mg/ 42.9mg（14：1）確定。

1.2 輔料選擇

1.2.1 稀釋劑的選擇本品主藥規(guī)格較大，主藥在處方中所占比例較大，故不能選一般常用的稀釋劑，而選微晶纖維素，不僅起稀釋作用，還兼崩解、粘合作用。

1.2.2 崩解劑的選擇本品由于規(guī)格較大，輔料較少，所以輔料選擇著重在于崩解劑，即能使片劑成型，又能使片劑迅速崩解，以提高溶出率及生物利用度。常用的崩解劑除微晶纖維素外還有干燥淀粉、羥丙纖維素（低取代）、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等，淀粉為常用的崩解劑，對不溶性或疏水性藥物的片劑，有較好的崩解作用，而對水溶性藥物的片劑則較差，而本品主藥阿莫西林在水中微溶，克拉維酸鉀在水中極易溶解，由于淀粉的可壓性較差，故在本品研究中不選。羥丙纖維素（低取代）在水中不易溶解，但有很好的吸濕性和吸水量，具有粘結(jié)和崩解兩重作用，故可促進片劑成型和增加硬度，還可加速崩解和崩解后顆粒分散的細度，從而加快藥物的溶出速度，提高生物利用度。羧甲基淀粉鈉具有較強的引濕性，吸水能力大，能收其干燥體積的30倍，但不完全溶于水。交聯(lián)聚維酮具有極強的引濕性，遇水能迅速將水引入，促使其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹產(chǎn)生崩解作用，其吸水后不形成膠狀溶液，不影響繼續(xù)崩解。對以上所選崩解劑，通過試驗進一步選擇較理想的崩解劑及用量。

1.2.3 包衣材料的選擇本品主藥克拉維酸對光、濕較敏感，故進行包衣，以遮光、防潮，并使片劑更加光滑美觀，提高本品的穩(wěn)定性。本品使用的薄膜包衣粉為胃溶型薄膜包衣預混劑（白色），商品名為“捷彩”，由上海浦力膜制劑輔料科技合作公司（原上海華康藥用輔料應(yīng)用技術(shù)開發(fā)公司）提供。

1.3 輔料處方設(shè)計根據(jù)主藥的理化性質(zhì)以及上述輔料的選擇情況，設(shè)計六個處方（見表1）。由于濕、熱對克拉維酸鉀有影響，故采用干法制粒。潤滑劑選微粉硅膠與滑石粉，因微粉硅膠不僅起潤滑作用，還能促進片劑崩解，滑石粉為親水性潤滑劑，不影響片劑崩解，而硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，能影響片劑崩解，故不選用。各處方中規(guī)格為642.9mg，通過試驗篩選最佳輔料。

表1 設(shè)計的六個處方表

制法：將原料藥粉碎過200目篩，輔料過100目篩，按處方量稱取原料藥及微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，用20目篩干法制粒，再加入微粉硅膠、滑石粉，混合均勻，用20mm× 8mm膠囊型沖模壓片，片形為膠囊型，片重為1.0g。整個制備過程相對濕度控制在35～55%。

1.4 考察指標及其檢驗方法

1.4.1 溶出度參照中國藥典2000年版二部阿莫西林克拉維酸鉀片溶出度測定方法，取本品，照溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄X C第二法），以水600ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為75r/min，依法操作，30min時取溶液10μl，過濾，取續(xù)濾液10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿莫西林對照品適量，加水溶解，制成每1ml中含阿莫西林1.0mg的溶液，同法測定做對照。計算每片中阿莫西林的溶出量。

1.4.2 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鈉7.8g，加水900ml溶解，用磷酸或10ml/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至4.4，加水稀釋至1000ml）-甲醇（95：5）為流動相；流速為1.0ml/min；檢測波長為220nm。

1.4.3 顆粒的休止角取各處方組份制成的顆粒，按固定圓錐底法測定休止角，錐底直徑（2R）為5.42cm，測定顆粒堆集的高度（h），計算休止角α，α=arctg（h/R）。

1.4.4 顆粒的堆密度取各處方組份制成的顆粒，置于干燥潔凈的100ml量筒內(nèi)，加至100ml，稱重，計算顆粒的堆密度。

1.4.5 崩解時限按中國藥典2000年版二部附錄X A崩解時限測定法，用BJ-2型崩解時限測試儀測定。

1.4.6 重量差異按中國藥典2000年版二部附錄I A片劑下的重量差異檢查法檢查。

1.4.7 硬度以片劑硬度計量測定。

1.5 處方輔料考察結(jié)果按上述考察指標及其檢驗方法，對設(shè)計的六個處方進行考察，結(jié)果見表2。

表2 六個處方考察結(jié)果

根據(jù)六個處方考察結(jié)果，處方五較為理想，溶出較快，崩解時限短，顆粒流動性好，可壓性好。故處方中主要輔料選擇微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮。

1.6 各輔料量的確定在確定微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮為主要輔料的基礎(chǔ)上，設(shè)計五個處方（見表3），通過試驗確定各輔料的量，結(jié)果見表4。

表3 設(shè)計的五個處方表

表4 五個處方的考察結(jié)果

根據(jù)以上五個處方的考察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，處方十較理想，溶出快，顆粒流性好，可壓性好，雖然處方十一也較理想，但考慮到交聯(lián)聚維酮價格較貴，為節(jié)省成本，故不選之。最后處方主要輔料確定為微晶纖維素70g，羥丙纖維素60g，交聯(lián)聚維酮60g。

2 制備工藝

2.1 制法將原料藥粉碎過200目篩，輔料過100目篩，按處方量稱取原料藥及微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，用20目篩干法制粒，再加入微粉硅膠、滑石粉，混合均勻，半成品測含量，合格后用20mm×8mm膠囊型沖模壓片，片形為膠囊型，片重為1.0g，檢驗外觀光結(jié)度和硬度合格后包白薄膜衣，經(jīng)檢驗，合格后包裝即得。整個制備過程相對濕度控制在35～55%。

2.2 包衣工藝

2.2.1 包衣液的制備稱取所需的包衣粉，重量為所包衣片芯重量的3%，在攪拌狀態(tài)下，慢慢加入適量的乙醇中，配制8%的溶液，待攪拌分散均勻后，過100目篩，得所需的包衣液。

2.2.2 包衣用普通包衣鍋，內(nèi)部預置三塊檔板，倒入片芯，吹熱風預熱片芯3～5min，并間斷翻動片芯，使其受熱均勻，溫度控制在40℃左右，開啟包衣鍋，噴入包衣液。

2.2.3 包衣條件包衣鍋直徑：300mm；噴槍型號：WUFU F75；霧化壓力：0.3～0.5MPa；包衣鍋轉(zhuǎn)速：18～25r/min；噴槍嘴直徑：0.5mm；噴液速度：4～5ml/min。

2.2.4 包衣前后片重、溶出度比較按較理想的處方十，制備一批樣品，進行包衣，對包衣前后片重、溶出度進行比較，結(jié)果見表6。

表5 包衣前后片重、溶出度比較結(jié)果

3 處方考察結(jié)果

見表6。

表6 處方考察結(jié)果

4 討論

國內(nèi)普藥生產(chǎn)中的片劑包衣技術(shù)，大多沿用傳統(tǒng)落后的糖漿包衣工藝，把滑石粉、蔗糖、明膠多種與藥物治療毫無關(guān)系的輔料附加在藥物片芯的表層，使藥物片芯額外增重達到50～100%，長期服用會對人體造成極大危害、尤其是糖尿病患者[3-4]。同時其包衣生產(chǎn)過程中生產(chǎn)工藝復雜，操作過程大多依賴操作者憑經(jīng)驗，憑手感控制包衣質(zhì)量，難以避免粉塵飛揚、污染環(huán)境，化糖、化膠、添加色素、晾片、物料存放均需占用車間較大空間。由于包糖衣過程中不可控的因素較多，糖衣片生產(chǎn)和存放過程中，還經(jīng)常性的容易出現(xiàn)裂片、花班、霉點、崩解超時、含量下降、吸濕性強、不易保存、生產(chǎn)時間和晾片時間長等諸多缺陷[5]。薄膜包衣系指在藥物片芯表層外包一層比較穩(wěn)定的高分子聚合物衣膜，由于薄膜衣片衣膜比糖衣片衣膜薄得多，所以稱為薄膜衣。薄膜衣片與糖衣片比較，有以下優(yōu)點：生產(chǎn)時間短，操作自動化，不易產(chǎn)塵，不污染環(huán)境，更易符合GMP生產(chǎn)管理規(guī)范要求；節(jié)省物料，薄膜衣片輔料的增重僅為片芯的2～4%，薄膜衣料無毒無味，患者長期服用無明顯副作用病例顯示。根據(jù)高分子物料的性質(zhì)，還可分別制成胃溶、腸溶、緩釋、控釋、靶向制劑等多種薄膜包衣物料，以滿足不同患者的病理需求，拓寬了片劑藥效在醫(yī)療技術(shù)上的應(yīng)用范圍[6]。薄膜衣片不但具有防潮、避光、掩味、耐磨，且不易產(chǎn)生裂片、花班，霉點、易于崩解，大大提高了藥物的溶出度、生物利用度、藥物保存的有效期，且片型美觀、標志清晰、不易仿冒。由于薄膜衣片體積小，片型光滑、對兒童和婦女患者吞咽更容易、更方便。但生產(chǎn)過程中對片芯的硬度及表層的光潔度要求較高，否則包衣過程中會出松片和粗造毛片，影響片型和美觀。

[1] 丁娟娟,呂曉菊,陳筱純,等.大腸埃希菌對阿莫西林/克拉維酸耐藥機制的研究[J].中國抗生素雜志,2009,34(7)：437-443.

[2] 中華人民共和國藥典委員會.中國藥典(二部)[M].北京：化學工業(yè)出版社,2010：230-232.

[3] The United States Pharmacopeial Convention. United States Pharmacopeia (USP) XXIX[S].2005.

[4] 陳亮,肖惟松.木糖醇包衣粉末處方工藝的優(yōu)化[J].中國藥業(yè), 2006,15(3)：50-52.

[5] 曾垂宇.黃芪提取物粉末的包衣工藝[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2012,43(4)：41-43.

[6] 趙振宇.顆粒劑包衣材料的現(xiàn)狀[J].天津藥學,2003,15(4)：92-93.

Study on preparation of the film-coated tablets of amoxicillin and clavulanate potassium

Wang Yuqi Li Ruiming Li Shiliang Chen Xiao Liang Yaorong

ObjectiveTo study the preparation process of the film-coated tablets of amoxicillin and clavulanate potassium, and screen the conditions of the preparation process.MethodsBy screening pharmaceutical formulations and investigating the conditions of the preparation process，the best technology of pharmaceutical preparations was determined.Results and ConclusionThe results of the experiment is feasible and reliable process，and the preparation of the film-coated tablets comply with the relevant requirements.

Film-coated tablets; Amoxicillin; Clavulanate potassium

R943;TQ460.6

A

1673-5846(2013)04-0051-04

中山大學附屬第一醫(yī)院，廣東廣州 510080

廣東省重大科技專項（項目編號：2011A080300004）；廣州市生物產(chǎn)業(yè)示范工程發(fā)展專項項目（2012-243）

王鈺琦（1981.11-），男，本科，藥師，主要研究方向為醫(yī)院藥學。E-mail：13926451914@163.com。

李瑞明（1974.7-），男，本科，主管藥師，主要研究方向為醫(yī)院制劑。E-mail：liruiming321@163.com。