薛 原 陳永法

紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中隨機對照研究的Meta分析

薛 原 陳永法

目的比較評價新輔助化療情況下，紫杉醇脂質體與紫杉醇治療乳腺癌的療效及毒副作用。方法檢索國內外數(shù)據(jù)庫，對符合納入標準的文獻進行質量評價和Meta分析。結果有4項研究納入分析，共244例患者。紫杉醇脂質體與紫杉醇治療乳腺癌有效性比較，合并OR值為0.9（0.54，1.50），經Z檢驗，P=0.69，差異無統(tǒng)計學意義；紫杉醇脂質體與紫杉醇治療乳腺癌引起的不良反應中，白細胞減少合并OR值為0.96（0.58，1.60），經Z檢驗，P=0.89，差異無統(tǒng)計學意義；脫發(fā)合并OR值為0.72（0.42，1.24），經Z檢驗，P=0.24，差異無統(tǒng)計學意義；肌肉痛合并OR值為0.45（0.26，0.76），經Z檢驗，P=0.003，差異有統(tǒng)計學意義，即紫杉醇脂質體引起的肌肉痛癥狀更少；皮疹合并OR值為0.19（0.08，0.44），經Z檢驗，P=0.0001，差異有統(tǒng)計學意義，即紫杉醇脂質體引起的肌肉痛癥狀更少。結論紫杉醇脂質體與紫杉醇治療乳腺癌療效相當，不良反應中，血液毒性、脫發(fā)等發(fā)生率相似，但在引起肌肉痛、皮疹方面，紫杉醇脂質體相對于紫杉醇有所緩解。

紫杉醇脂質體；紫杉醇；乳腺癌；新輔助化療；Meta分析

乳腺癌是目前全世界婦女中最常見的腫瘤。自20世紀80年代以來，乳腺癌的發(fā)病率在全球呈上升趨勢，每年以2%～3%的速度遞增，特別是在發(fā)展中國家尤為迅速。在我國，乳腺癌已成為中國城市女性的“第一殺手”，平均每30人中就有1人罹患此病，每12分鐘就有一名女性死于乳腺癌，且正以每年3%～4%的增長率急劇上升。

正因為乳腺癌疾病患者的大幅增長，各研究人員也在不停嘗試更有效、更優(yōu)質的治療方法?，F(xiàn)在相對于術后輔助化療，還有一種新的治療理念，稱為新輔助化療，也稱術前化療，即先做全身化療，再進一步進行局部化療及全身治療。由于各項臨床實踐已證實紫杉烷類藥物對乳腺癌患者有著確切療效，所以人們嘗試將此藥物用于乳腺癌的新輔助化療[1]。

目前含紫杉類藥物的乳腺癌新輔助化療已成為應用越來越廣泛的一種有效治療措施[2]。雖然紫杉醇有著良好的抗腫瘤活性，但其在水中的溶解度卻非常小。所以市場上的紫杉醇制劑是將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇的混合溶媒中，這種溶媒在進入人體后極易引起變態(tài)反應，如皮疹等。脂質體是一種具有類似生物膜結構的雙分子囊狀體，作為抗癌藥物載體時可以提高療效，且能降低一定的毒副作用[3]。紫杉醇脂質體就是用磷脂、膽固醇等膜材料，將紫杉醇包裹以避免溶媒引起的變態(tài)反應[4]。

現(xiàn)階段對于紫杉醇脂質體的研究不多，同時也缺乏對現(xiàn)有研究成果的系統(tǒng)分析。因此，筆者檢索了2000年～2013年3月國內外數(shù)據(jù)庫中，關于紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中對照研究的文獻，并進行統(tǒng)計分析，探討兩者治療乳腺癌的臨床效果與毒副作用差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象已公開發(fā)表的有關對比紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中的臨床療效、毒副反應的隨機臨床對照試驗。

1.2 檢索策略檢索2000～2013年3月中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普期刊數(shù)據(jù)庫）、Elsevier數(shù)據(jù)庫、John Wiley期刊全文數(shù)據(jù)庫、SCI數(shù)據(jù)庫中相關中英文文獻。中文文獻檢索詞包括紫杉醇脂質體、紫杉醇、乳腺癌、新輔助化療；英文文獻檢索詞包括Paclitaxel liposome、Paclitaxel、Breast cancer、Neoadjuvant chemotherapy。在初步剔除了重復發(fā)表及各數(shù)據(jù)庫同時收錄的重復文獻后，得到相關文獻7篇。

1.3 文獻篩選文獻納入標準：納入的原始文獻都是已發(fā)表的隨機對照試驗；試驗組干預措施中含有紫杉醇脂質體，對照組干預措施中含有紫杉醇；都是以比較兩組臨床療效、安全性為主要研究目的；研究對象為初診患者，且均經病理學證實為乳腺癌。文獻剔除標準：單純研究紫杉醇脂質體或紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中療效的文獻剔除，比較研究紫杉醇脂質體與紫杉醇治療乳腺癌機制的剔除。經過再一次文獻篩選后，剔除3篇[2,3,8]，最后共有4篇[4-7]文獻入選。

1.4 文獻質量評估按照JADAD評分法對最終納入的文獻進行質量評價：1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。

1.5 方法

1.5.1 統(tǒng)計學方法本研究利用Review Manager Version 5進行分析，計算優(yōu)勢比（Odds ratio, OR）及其95%可信區(qū)間（Confidence interval, CI）。優(yōu)勢比是病例對照研究中表示暴露與疾病之間關聯(lián)強度的指標。比值（Odds）是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比，OR值即為試驗組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。

RevMan使用Q檢驗和計算I2值來檢驗異質性。Q檢驗本質為卡方檢驗，是異質性定性分析的方法，以P=0.05為臨界值，當P≥0.05時，表示研究間無統(tǒng)計學異質性，相反，當P＜0.05時，表示研究間存在異質性。I2的計算是異質性定量分析，當其值超過25%、50%、75%時，分別提示研究間具有低度、中度及高度異質性。

森林圖是Weight欄及其右邊結果欄數(shù)據(jù)的圖像化。圖中方塊表示每個研究效應量的點估計值，其大小則表示每個研究的權重，橫線段表示效應量的置信區(qū)間，線段越長則置信區(qū)間越寬，即結果越不精確，反之亦然。穿越過0垂直線的為無效線，表示該線所代表研究的效應量無統(tǒng)計學意義。最下端的菱形代表合并效應量，其中心為合并效應量的點估計值，寬度表示合并效應量的置信區(qū)間。若菱形在垂直線左側，則表示試驗組（含紫杉醇脂質體組）更優(yōu)；若菱形在垂直線右側，則表示對照組（含紫杉醇組）更優(yōu)；若是菱形與垂直線相交，則表示兩組間比較，無明顯統(tǒng)計學差異。

1.5.2 發(fā)表偏倚分析采用漏斗圖檢測潛在發(fā)表偏倚。若無偏倚，呈對稱的漏斗狀；相反，圖形不對稱有偏向，則表示存在偏倚。

2 結果

2.1 納入研究文獻基本情況統(tǒng)計最終納入的4篇文獻中，黃偉煒等2010年[5]質量評分為3分，徐雨佳等2011年[6]、曾慶安等2008年[4]質量評分為2分，劉暉等2010年[7]質量評分為1分。

4項研究共納入244例患者，其中試驗組（即含紫杉醇脂質體組）有121例患者，對照組（即含紫杉醇組）有123例患者；在試驗過程中，共有2例患者出組，對照組和實驗組各1例，所以最終結果分析時為實驗組120例，對照組122例。各組紫杉醇脂質體及紫杉醇均是通過靜脈滴注給藥。納入研究的組間試驗條件與病例分配均無統(tǒng)計學差異。根據(jù)世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標準，近期療效可以分為四個階段：完全緩解（Complete response, CR）、部分緩解（Partial response, PR）、穩(wěn)定（Stable disease, SD）、進展（Progression disease, PD）。4項研究中有效率均采用（CR+PR）/可療效評價病例。紫杉醇脂質體與紫杉醇治療乳腺癌時主要不良反應有白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、厭食、疲乏無力、脫發(fā)、皮膚潮紅、肌肉痛等，本組分析將選取其中幾個主要不良反應進行比較研究，具體統(tǒng)計情況見表1。

2.2 結果分析

2.2.1 紫杉醇脂質體與紫杉醇治療乳腺癌有效性比較納入的4項研究中，采用紫杉醇脂質體治療的患者共120例，達到CR、PR的共59例；采用紫杉醇治療的患者共122例，達到CR、PR的共63例。異質性檢驗結果χ2=0.50，P=0.92，說明各組間比較，無異質性，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，合并OR值為0.90，95%置信區(qū)間為（0.54，1.50），菱形與垂直線相交，經Z檢驗，P=0.69，所以紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，有效率差異無統(tǒng)計學意義，詳見圖1。

圖1 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中有效性的Meta分析森林圖

2.2.2 紫杉醇脂質體與紫杉醇治療乳腺癌所引起的毒副反應比較

2.2.2.1 白細胞減少4項研究中，120例采用紫杉醇脂質體治療的患者中出現(xiàn)白細胞減少癥狀的共有59例；122例采用紫杉醇治療的患者中出現(xiàn)白細胞減少癥狀的共有61例。異質性檢驗結果χ2=0.08，P=0.99，說明各組間比較無異質性，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，合并OR值為0.96，95%置信區(qū)間為（0.58，1.60），菱形與垂直線相交，經Z檢驗，P=0.89，所以紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，產生的白細胞減少癥狀差異不大，詳見圖2。

圖2 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起白細胞減少的Meta分析森林圖

2.2.2.2 脫發(fā)4項研究中，120例采用紫杉醇脂質體治療的患者中出現(xiàn)脫發(fā)癥狀的共有77例，122例采用紫杉醇治療的患者中出現(xiàn)脫發(fā)癥狀的共有87例。異質性檢驗結果χ2=0.94，P=0.82，說明各組間比較無異質性，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，合并OR值為0.72，95%置信區(qū)間為（0.42，1.24），菱形與垂直線相交，經Z檢驗，P=0.24，所以紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，產生的脫發(fā)減少癥狀差異不大，詳見圖3。

圖3 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起脫發(fā)的Meta分析森林圖

2.2.2.3 肌肉痛4項研究中，120例采用紫杉醇脂質體治療的患者中出現(xiàn)肌肉痛癥狀的共有34例；122例采用紫杉醇治療的患者中出現(xiàn)肌肉痛癥狀的共有57例。異質性檢驗結果χ2=2.51，P=0.47，說明各組間比較無異質性，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，合并OR值為0.45，95%置信區(qū)間為（0.26，0.76），菱形處于無效垂直直線的左側，經Z檢驗，P=0.003，所以紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，產生肌肉痛減少的癥狀差異具有統(tǒng)計學意義，即紫杉醇脂質體引起的肌肉痛癥狀更少，詳見圖4。

圖4 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起肌肉痛的Meta分析森林圖

2.2.2.4 皮疹4項研究中，120例采用紫杉醇脂質體治療的患者中出現(xiàn)肌肉痛癥狀的共有7例；122例采用紫杉醇治療的患者中出現(xiàn)肌肉痛癥狀的共有31例。異質性檢驗結果χ2=1.10，P=0.78，說明兩組比較無異質性，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，合并OR值為0.19，95%置信區(qū)間為（0.08，0.44），菱形處于無效垂直直線的左側，經Z檢驗，P=0.0001，所以紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中，產生皮疹減少的癥狀差異具有統(tǒng)計學意義，即紫杉醇脂質體引起的皮疹癥狀更少，詳見圖5。

圖5 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起皮疹的Meta分析森林圖

3 發(fā)表性偏倚

發(fā)表偏倚是Meta分析最常見的系統(tǒng)誤差，本組分析采用比較直觀的漏斗圖來識別。按入選文獻報道數(shù)據(jù)所繪制的漏斗圖，詳見圖6至圖10?？梢?，引起脫發(fā)不良反應的漏斗圖對稱性良好，而治療有效率、白細胞減少、肌肉痛、皮疹的漏斗圖不具對稱性，說明存在一定的發(fā)表偏倚。

圖6 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中有效率的Meta分析漏斗圖

圖7 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起白細胞減少的Meta分析漏斗圖

圖8 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起脫發(fā)的Meta分析漏斗圖

圖9 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起肌肉痛的Meta分析漏斗圖

圖10 紫杉醇脂質體與紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中引起皮疹的Meta分析漏斗圖

4 討論與結論

本Meta分析結果顯示，含紫杉醇脂質體的新輔助化療方案與含紫杉醇的新輔助化療方案治療效果相當，無明顯統(tǒng)計學差異。同時，本研究特色在于比較兩藥物在乳腺癌新輔助化療時所引起不良反應的差異。其中，血液學毒性、脫發(fā)等方面，兩組發(fā)生率無明顯差異；但在肌肉痛、皮疹等相關毒性方面，紫杉醇脂質體的發(fā)生率明顯低于紫杉醇組，有明顯統(tǒng)計學差異。所以，紫杉醇脂質體相對于紫杉醇療效相當，卻可以減少一定的變態(tài)反應，患者對其耐受性良好，因此不失為乳腺癌患者的一種更好的選擇。

現(xiàn)階段應用紫杉醇脂質體對乳腺癌患者進行新輔助化療的試驗、研究報道非常少，所以本文具有一定的創(chuàng)新性，但同樣也導致檢索到的可用研究文獻相對有限，僅納入了4個研究，得到的結果可能存在一定程度上的偏倚，所以還需要在今后納入更多相關研究來進一步完善。

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R737.9;R979.1

A

1673-5846(2013)04-0029-04

中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 211198

薛原，女，在讀碩士。研究方向：藥物經濟學。E-mail：xueyuangirl@163.com。

陳永法，男，博士，副教授。研究方向：國內外藥事法規(guī)，藥物經濟學。E-mail：cyf990@163.com。