復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的臨床病理及預(yù)后分析

于紅梅 劉曉文 龍子雯 張力文 周夢(mèng)龍 王亞農(nóng)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

背景與目的：胃是人體重要的具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的器官之一，部分胃癌在發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中伴隨著神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化(neuroendocrine cell differentiation，NED)現(xiàn)象，NED對(duì)胃癌患者預(yù)后的影響還存在爭(zhēng)議。本研究旨在探討胃癌伴NED的臨床病理特點(diǎn)、治療及預(yù)后。方法：回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科2001年3月—2009年7月收治的17例胃癌伴NED患者和具有相同分期的34例不伴NED胃癌患者的臨床資料，比較兩組患者的臨床病理特征和預(yù)后差異。結(jié)果：腫瘤的發(fā)生部位和分化程度與胃癌是否伴有NED具有明顯相關(guān)性。伴NED的胃癌患者的1年和3年生存率明顯低于不伴NED的胃癌患者的1年和3年生存率(71% vs 79%，38% vs 47%，χ2=4.212，P=0.040)。多因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、浸潤(rùn)深度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的預(yù)后因素。結(jié)論：免疫組織化學(xué)染色對(duì)伴NED胃癌的確診具有重要價(jià)值，伴有NED可能是胃癌預(yù)后不良的重要因素之一。

胃癌；神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化；病理學(xué)；預(yù)后

胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分化(neuroendocrine cell differentiation，NED)是指分化的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞以單個(gè)細(xì)胞或者細(xì)胞巢的形式散在分布于胃癌細(xì)胞之間，為胃癌組織的一種伴隨成分［1］，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率占18.7%～53%［2］。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)胃癌伴NED的研究正在不斷深入，而對(duì)胃癌預(yù)后的正確估計(jì)將有助于指導(dǎo)臨床進(jìn)行積極、有效的個(gè)體化治療。本研究回顧分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科9年間收治的17例胃癌伴NED患者和34例具有相同分期的不伴NED的胃癌患者的臨床和病理資料，結(jié)合隨訪結(jié)果，探討胃癌伴NED與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

在2001年3月—2009年7月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃及軟組織外科共收治胃癌伴NED患者17例，其中男性13例，女性4例，年齡22～77歲，同時(shí)抽取同時(shí)期內(nèi)具有相同分期的不伴NED的胃腺癌患者34例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

確診主要依靠蘇木精-伊紅染色下的形態(tài)特點(diǎn)和免疫組織化學(xué)特異的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，包括突觸素(synaptophysin，Syn)、嗜鉻粒素A(Chromogranin A，CgA)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)，3個(gè)標(biāo)志物中有任何1個(gè)標(biāo)志物的表達(dá)即為免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽(yáng)性。在光鏡下發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞在癌組織中以單個(gè)細(xì)胞或細(xì)胞巢形式分散存在，且所占比例＜30%，即可判斷伴NED。

1.3 隨訪

隨訪結(jié)果通過(guò)定期門(mén)診復(fù)查的隨訪資料及電話聯(lián)系方式獲得，截止時(shí)間為2012年8月15日，無(wú)失訪病例，兩組隨訪率均為100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 19.0軟件，百分率比較用χ2檢驗(yàn)，生存時(shí)間為胃癌手術(shù)之日至最后1次隨訪或死亡時(shí)間，并對(duì)其進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，作出Kaplan-Meier生存曲線。運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估伴或不伴NED及各種臨床病理因素對(duì)胃癌患者預(yù)后的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)

17例胃癌伴NED患者中，發(fā)病部位多見(jiàn)于胃體(8例)，其次為賁門(mén)(6例)、胃竇(3例)；所有患者均接受外科手術(shù)治療，其中12例患者進(jìn)行了根治切除，5例姑息切除。兩組患者臨床癥狀相似，主要癥狀為上腹部不適、吞咽困難、腹痛、腹脹，其他癥狀包括惡心、黑便和消瘦等，患者均無(wú)類癌綜合征表現(xiàn)。在這兩組患者中，腫瘤的發(fā)生部位(P=0.014)和分化程度(P=0.048)與胃癌是否伴有NED具有明顯相關(guān)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

表 1 胃癌伴或不伴NED與臨床病理特征的關(guān)系Tab. 1 Relationships between gastric cancer with or without NED and its clinicopathological variables

2.2 HE及免疫組化結(jié)果

伴NED的胃癌在鏡下可見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量多少不等；細(xì)胞及細(xì)胞核大小不一，極性紊亂；胞質(zhì)稀少，排列成巢狀。免疫組化染色14例Syn陽(yáng)性，6例CgA陽(yáng)性，10例NSE陽(yáng)性(圖1)。

2.3 生存分析

中位隨訪時(shí)間27個(gè)月(7～109個(gè)月)，伴NED的胃癌患者術(shù)后1年生存率為71%，3年生存率為38%，中位生存期為17個(gè)月；不伴NED的胃癌患者術(shù)后1年生存率為79%，3年生存率為47%，中位生存期為33.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.212，P=0.040)，伴NED的胃癌患者術(shù)后生存期明顯短于不伴NED患者。多因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、浸潤(rùn)深度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為胃癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)，伴或不伴NED不是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素(表2，圖2)。

圖 1 胃癌伴NED與不伴NED的HE和免疫組織化學(xué)染色Fig. 1 HE and immunohistochemical staining for gastric cancer with NED and without NED

表 2 運(yùn)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估胃癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素Tab. 2 Assessment of independent factors influencing prognosis of gastric cancer patients in COX proportional hazard model

圖 2 胃癌伴NED與不伴NED患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of gastric cancer patients with and without NED

3 討 論

近年來(lái)，胃癌伴NED的現(xiàn)象不斷引起學(xué)者們的關(guān)注。歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)和北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)分別于2009年和2010年發(fā)布了胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］，2010年第4版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類也對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的命名和分類作了修訂［5］，將胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma)和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma)。胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤屬于高分化腫瘤，預(yù)后良好；胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有惡性生物學(xué)行為，預(yù)后不良［6］；把神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞達(dá)到30%定義為混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，而用免疫組織化學(xué)證實(shí)腺癌中有散在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞不被納入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之列，被稱為腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化，并將其歸為腺癌一類。

胃癌伴NED在光鏡下難以判斷，免疫組織化學(xué)技術(shù)目前已成為最重要的診斷方法。在眾多的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物中，中國(guó)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理專家組［1］提出，必須檢測(cè)的項(xiàng)目有Syn、CgA以及核分裂象數(shù)和(或)Ki-67。本組病例全部采用免疫組織化學(xué)方法，檢測(cè)Syn、CgA及NSE來(lái)判斷神經(jīng)內(nèi)分泌分化，其中14例Syn陽(yáng)性，6例CgA陽(yáng)性，10例NSE陽(yáng)性。值得注意的是，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在對(duì)胃癌伴NED進(jìn)行研究時(shí)，所采用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物組合項(xiàng)目數(shù)不盡相同，而且在免疫組化陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)上也缺乏統(tǒng)一性，使得診斷的準(zhǔn)確性和各家研究結(jié)果的可比性受到不同程度的影響。我們認(rèn)為對(duì)HE染色疑似伴NED的胃癌患者需要聯(lián)合檢測(cè)Syn、CgA以及NSE才更可靠。

胃癌伴NED的治療原則采取以手術(shù)治療為主的綜合治療方法。手術(shù)范圍取決于原發(fā)腫瘤的病理類型、大小、部位、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)是否受累以及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)中要仔細(xì)探查是否存在多發(fā)灶或并存其他腫瘤，手術(shù)方式與一般腺癌無(wú)異。本研究中伴NED的17例胃癌患者全部接受手術(shù)治療，其中12例進(jìn)行了根治切除，5例姑息切除。由于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞能產(chǎn)生促腫瘤惡性程度增加的因子，其化療效果不如一般腺癌。生長(zhǎng)抑素類似物在治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中顯示出很好的效果，它不僅可以減輕功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分泌多肽類激素所引起的癥狀，還可以通過(guò)阻斷細(xì)胞周期G1期，從而達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)的作用，能使1/3神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的病情由進(jìn)展轉(zhuǎn)為穩(wěn)定［7］。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤伴發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞是腫瘤發(fā)展過(guò)程中干細(xì)胞多向分化的結(jié)果，細(xì)胞分化障礙時(shí)腫瘤細(xì)胞獲得較強(qiáng)的增殖優(yōu)勢(shì)，腫瘤很快進(jìn)入相對(duì)晚期［8］。本研究也發(fā)現(xiàn)，在伴NED的胃癌患者中超過(guò)一半已達(dá)到T4期，手術(shù)時(shí)晚期病人占大多數(shù)，且更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。然而，胃癌伴NED患者的術(shù)后生存情況，各文獻(xiàn)報(bào)道不同。Naritomi等［9］研究發(fā)現(xiàn)胃癌伴NED的患者術(shù)后生存時(shí)間較短，預(yù)后差。何松等［10］也得出了相似的結(jié)論。但Radi等［11］認(rèn)為，伴NED的胃癌反而比一般腺癌預(yù)后好。此外，還有學(xué)者解釋胃腺癌中神經(jīng)內(nèi)分泌分化雖然可能不是獨(dú)立的提示腫瘤預(yù)后的因素，但可以在一定程度上影響腫瘤的分級(jí)和分期［12］。本研究中伴有NED的胃癌患者總體預(yù)后不佳，3年生存率僅為38%，與汪慧訪等［13］報(bào)道的相符，伴有NED組術(shù)后生存時(shí)間明顯短于無(wú)NED組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.212，P=0.040)。多因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、浸潤(rùn)深度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為胃癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P＜0.05)，但是伴或不伴NED不是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，本研究認(rèn)為，胃癌伴NED可能在胃癌進(jìn)展過(guò)程中起著促進(jìn)作用，是否伴NED可以作為輔助判斷胃癌預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)，在臨床上應(yīng)對(duì)這一部分特殊病例采取積極而有效的治療措施。

綜上所述，免疫組織化學(xué)染色對(duì)伴NED胃癌的確診具有重要價(jià)值，伴有NED可能是胃癌預(yù)后不良的重要因素之一，判斷是否伴有NED，對(duì)于臨床醫(yī)師進(jìn)行預(yù)后評(píng)估及輔助治療的選擇有一定價(jià)值。然而，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞與胃癌惡性程度的關(guān)系以及術(shù)后個(gè)體化治療方案的擬定，將有待于進(jìn)一步研究。

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Analysis of clinicopathological features and prognosis of gastric cancer with neuroendocrine cell differentiation

YU Hong-mei, LIU Xiao-wen, LONG Zi-wen, ZHANG Li-wen, ZHOU Meng-long, WANG Ya-nong (Department of Gastric Cancer and Soft Tissue Sarcoma, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

WANG Ya-nong E-mail: wangyn1111@hotmail.com

Background and purpose：Stomach plays an important role in neuroendocrine function, therefore some cases of gastric cancer couple with neuroendocrine cell differentiation (NED). The prognostic significance of NED in gastric cancer patients is still in controversy. The aim of this study was to investigate the clinicopathological features, treatment, and prognosis of gastric cancer with NED. Methods：From Mar. 2001 to Jul. 2009, 17 gastric cancer patients with NED and 34 without NED having the same stage

gastrectomy in Fudan University Shanghai Cancer Center. Clinicopathological features and prognosis of the 2 groups were compared. Results：Tumor location and differentiation were significantly related with NED. The 1 and 3 years survival rates were significantly lower in gastric cancer patients with NED than in those without NED (71% vs 79%, 38% vs 47%, χ2=4.212, P=0.040). The Cox proportional hazard model was used in multivariate analysis. Conclusion：Immunohistochemistry is important to the diagnosis. With NED may be one of the important factors for the poor prognosis of gastric cancer patients.

Gastric cancer; Neuroendocrine cell differentiation; Pathology; Prognosis

R735.2

：A

：1007-3639(2013)01-0042-05

2012-09-03

2012-11-22）

王亞農(nóng) E-mail:wangyn1111@hotmail.com

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.01.007