杜 雪，李進(jìn)軍，盧立志，趙阿勇

（1.浙江農(nóng)林大學(xué) 林業(yè)與生物技術(shù)學(xué)院，浙江 臨安 311300；2.浙江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院 畜牧獸醫(yī)研究所，浙江 杭州 310021）

膽固醇7α-羥化酶又稱膽固醇7α-單氧酶或細(xì)胞色素P4507A1酶，屬肝臟特異性微粒體細(xì)胞色素P450酶系，該酶催化膽固醇在肝臟分解為膽汁酸，是該反應(yīng)的限速酶。大量研究證明，膽固醇-膽汁酸平衡對機(jī)體健康具有重要作用，血液膽固醇水平過高會引起高膽固醇血癥、動脈硬化、膽結(jié)石等疾病，而膽汁酸水平過低則可能會導(dǎo)致膽囊癌、結(jié)直腸癌的發(fā)生。CYP7A1基因自身多態(tài)性、多種核受體、細(xì)胞因子、激素共同組成了CYP7A1表達(dá)的轉(zhuǎn)錄激活/抑制級聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，維持體內(nèi)膽汁酸-膽固醇平衡及脂質(zhì)動態(tài)平衡。下面對CYP7A1基因的結(jié)構(gòu)、表達(dá)、調(diào)控以及與脂類代謝疾病相關(guān)的研究進(jìn)行綜述。

1 CYP7A1基因的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Noshiro等利用特殊的抗體，首次從鼠肝細(xì)胞微粒體中獲得了CYP7A1基因的cDNA片段。目前，包括人類 Homo sapiens及大鼠 Rattus norvegicus，小鼠Mus musculus，牛 Bos taurus，鵝 Anser anser，鮐Lacertus est等在內(nèi)的CYP7A1基因都已克隆獲得。其中人類CYP7A1基因位于染色體8q11～q12，鵝和鮐CYP7A1基因都位于2號染色體。小鼠與大鼠CYP7A1基因同源率為93%.小鼠與人CYP7A1基因同源率為82%，其中外顯子和內(nèi)含子相交處的序列完全一致。

CYP7A1基因全長約10 kb，含6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，開放閱讀框長1509 bp，編碼503個(gè)氨基酸。在5′非翻譯區(qū)側(cè)翼區(qū)除有高度保守的調(diào)控元件TATAA和CCAAT外，還有一些能與肝臟特異轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的位點(diǎn)[1]，其中的siteⅠ位點(diǎn)就是LXRα-RXR復(fù)合物結(jié)合位點(diǎn)[2]。在3′非翻譯區(qū)中含9個(gè)AU富集因子（AREs），這被認(rèn)為是膽汁酸對CYP7A1基因表達(dá)進(jìn)行負(fù)調(diào)控的靶位點(diǎn)[3]。

2 CYP7A1基因的表達(dá)和調(diào)控

2.1 CYP7A1基因的表達(dá)

Asahina等[4]研究發(fā)現(xiàn)，CYP7A1在胚胎階段就已經(jīng)開始在肝臟中特異表達(dá)。CYP7A1表達(dá)呈帶狀分布模式，且在肝臟中央靜脈血管外1～2層肝臟細(xì)胞中的表達(dá)量最大[5]。Fu等[6]發(fā)現(xiàn)雌性小鼠體內(nèi)的CYP7A1在3～9個(gè)月內(nèi)隨年齡的增長而增加，9個(gè)月后維持高水平，而雄性小鼠的CYP7A1則不隨年齡而改變，表明CYP7A1基因表達(dá)具有性別差異。CYP7A1的表達(dá)還具有晝夜調(diào)節(jié)規(guī)律，正常飼喂小鼠CYP7A1在mRNA和蛋白質(zhì)水平在下午10∶00時(shí) 表達(dá)量最高，在上午10∶00時(shí) 表達(dá)量最低。飼喂高膽固醇食物的小鼠在下午10∶00時(shí)表達(dá)量不變，但在上午10∶00時(shí)的表達(dá)量增加，并且表達(dá)量與下午10 ∶00 時(shí)幾乎相同[7－11].

2.2 CYP7A1基因的調(diào)控

2.2.1 CYP7A1基因的正調(diào)控 肝X受體α（liver X receptorα，LXRα）和維甲酸X受體α（retinaldehyde X receptorα，RXRα）結(jié)合后形成LXRα-RXRα，LXRα-RXRα通過與CYP7A1基因啟動子區(qū)的siteⅠ位點(diǎn)結(jié)合，以配體依賴方式激活轉(zhuǎn)錄。肝同系物受體Ⅰ（liver receptor homologⅠ，LRH-Ⅰ）以單體形式結(jié)合到CYP7A1基因上，是CYP7A1表達(dá)的基本調(diào)節(jié)因子，它作為一個(gè)活性因子允許LXR激活CYP7A1轉(zhuǎn)錄[12]。在給小鼠的食物中添加PPARα配體后，Hunt等[13]發(fā)現(xiàn)CYP7A1基因的表達(dá)量是對照組的2～3倍；另外，野生小鼠和PPARα基因敲除小鼠分別經(jīng)過一段饑餓期后，前者CYP7A1表達(dá)增加，后者不增加，這說明PPARα調(diào)控CYP7A1基因轉(zhuǎn)錄。后來研究證明，PPARα被激活后和RXR形成PPARα-RXR復(fù)合物，與CYP7A1基因啟動子區(qū)域的調(diào)節(jié)元件（PPAR response element，PPRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)CYP7A1轉(zhuǎn)錄[14－15]；動物試驗(yàn)證明增加動物膽固醇的攝入量后可促進(jìn)CYP7A1基因轉(zhuǎn)錄[16]，這是因?yàn)槟懝檀即x的中間產(chǎn)物是LXRα的配體，可以激活LXRα，從而促進(jìn)CYP7A1表達(dá)[17]。

2.2.2 CYP7A1基因的負(fù)調(diào)控 異源二聚體小分子伴侶（small heterodimer partner，SHP）對CYP7A1基因有抑制作用，SHP特異性作用于LRH-1基因AF2激活區(qū)，阻止LXR激活CYP7A1轉(zhuǎn)錄，但AF2激活區(qū)也是其他復(fù)合激活因子的作用部位，所以SHP與其他復(fù)合激活因子爭奪和LRH-1結(jié)合的機(jī)會[12]。在正常和受壓狀態(tài)下，抑癌因子P53都能通過增加SHP量來降低CYP7A1水平[18]。動物膽汁酸池過大時(shí)會反饋抑制CYP7A1酶，降低膽汁酸水平[16]，這是因?yàn)槟懼崮軌蛞鸶闻KKupffer細(xì)胞釋放白介素1（nterleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα），該2種因子能夠通過各自的途徑對CYP7A1的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[17]；法尼酯衍生物X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）也必須與RXR結(jié)合才能發(fā)揮作用，它被膽汁酸激活后，通過誘導(dǎo)SHP表達(dá)來抑制LRH-Ⅰ基因，從而抑制CYP7A1基因表達(dá)[19]。膽汁酸除與FXR配合起作用外，還能直接激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路，JNK通過抑制肝核因子4-α（HNF4-α）和PPARα的協(xié)同作用來抑制CYP7A1基因表達(dá)[20]。小鼠FXR能激活纖維母細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor 15，F(xiàn)GF15，人體的類似物是FGF19），后者能通過肝臟纖維母細(xì)胞生長因子受體 4（fibroblast growth factor receptor 4，F(xiàn)GFR4）來抑制 CYP7A1基因的表達(dá)[21]，F(xiàn)GF15基因缺陷小鼠CYP7A1m RNA含量比正常小鼠上升3.5倍[22]；纖維母細(xì)胞生長因子7（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF7）是肝臟CYP7A1基因表達(dá)的特異調(diào)控因子，當(dāng)肝臟受傷時(shí)可以通過降低CYP7A1基因轉(zhuǎn)錄來減少膽汁酸累積[23]。胰島素β細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子FOX1在胰島素信號級聯(lián)通路中發(fā)揮重要作用，敲除該基因后，人原代肝細(xì)胞CYP7A1表達(dá)提高6倍，這說明胰島素對CYP7A1基因表達(dá)具有抑制作用[24]。雖然在小鼠中三碘甲腺原氨酸（T3）對CYP7A1有誘導(dǎo)作用，但是在人HepG2細(xì)胞中的研究提示T3對CYP7A1表達(dá)有抑制作用[25－26]。圖1是CYP7A1基因調(diào)控通路簡況。

3 CYP7A1基因與代謝疾病的相關(guān)研究

膽汁酸有2種合成途徑：經(jīng)典途徑和替代途徑，其中經(jīng)典途徑是主要途徑，其合成的膽汁酸占總合成量的70%。CYP7A1作為限速酶催化膽汁酸經(jīng)典合成途徑的第一步反應(yīng)，其作用是將膽固醇轉(zhuǎn)化成7α-羥化膽固醇。人類的CYP7A1活性是哺乳動物中最高的（5.8 s－1）[27]，為人體排除多余膽固醇400～600 mg·d－1[28－29]。此外，膽汁酸合成經(jīng)典途徑的中間產(chǎn)物固醇和終產(chǎn)物膽汁酸能作為核受體的配體參與調(diào)控膽固醇代謝相關(guān)的重要基因的表達(dá)[30]。膽固醇-膽汁酸平衡依托CYP7A1的表達(dá)和活性正常，CYP7A1基因發(fā)生改變后很有可能會使人體患上一些疾病，比如膽結(jié)石、膽囊癌和心血管疾病等.相應(yīng)的，CYP7A1基因也成為治療這類疾病的有效靶位點(diǎn)。

圖1 CYP7A1基因調(diào)控通路簡述Figure1 Diagram of CYP7A1 gene regulation pathway

3.1 CYP7A1基因的多態(tài)性與代謝疾病的相關(guān)研究

陳玉娟等[31]研究發(fā)現(xiàn)了人類CYP7A1基因啟動子區(qū)-204位點(diǎn)處存在A/C突變，并認(rèn)為含有A等位基因的啟動子比含有C基因的啟動子活性低1/3。Srivastava等[32]發(fā)現(xiàn)2處CYP7A1基因啟動子多態(tài)位點(diǎn)，－204 A＞C和－469 T?C，研究結(jié)果顯示前者對印度北部人群膽囊癌發(fā)生率有影響，而后者則沒明顯影響；李貴星等[33]的研究提示－204 A＞C多態(tài)基因座與冠狀動脈硬化性心臟病無相關(guān)性，但與總膽固醇存在較密切的關(guān)聯(lián)。王程強(qiáng)等[34]對該基因多態(tài)位點(diǎn)的研究提示－204 A＞C多態(tài)性與兒童血脂水平存在密切關(guān)系； Kim等[35]認(rèn)為－204 A＞C處并認(rèn)為CC基因型人比AC基因型人患神經(jīng)炎的可能性小。在研究高甘油三酯血癥患者時(shí)，Horfman等[36]發(fā)現(xiàn)，在CYP7A1-278處為AA純合子者比AC雜合子和CC雜合子患者具有較高的膽固醇水平。Juzyzzyn等[37]通過分析癥狀性膽石癥患者基因發(fā)現(xiàn)與之前研究認(rèn)為CYP7A1-278A＞C多態(tài)性與漢族人膽石癥相關(guān)這一觀點(diǎn)不同的是，在波蘭白種人中該位點(diǎn)與膽石癥無關(guān)；Shen等[38]發(fā)現(xiàn)CYP7A1基因的多態(tài)性與非諾貝特降低甘油三酯、增加高密度脂蛋白膽固醇的程度有關(guān)；Lu等[39]研究發(fā)現(xiàn)CYP7A1基因的某些多態(tài)位點(diǎn)與血液脂類成分不同有關(guān)。另外，CYP7A1基因的SNPs決定機(jī)體排泄多少膽汁酸，而過多的膽汁酸積累可能會導(dǎo)致結(jié)直腸癌（CRA）發(fā)生，而且熊脫氧膽酸（UDCA）防止CRA的能力受CYP7A1基因多態(tài)性的影響[40]。

3.2 CYP7A1的表達(dá)與脂類代謝疾病相關(guān)的研究

研究認(rèn)為成藥膽寧片治療大鼠高脂飲食性脂肪肝的機(jī)制與其誘導(dǎo)CYP7A1表達(dá)有關(guān)[41]。梁曉強(qiáng)等[42]研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)肝利膽顆粒是通過增強(qiáng)CYP7A1和PPARγ的表達(dá)而發(fā)揮防治膽石病的作用的。Li等[43]通過對轉(zhuǎn)基因小鼠CYP7A1-tg的研究發(fā)現(xiàn)，通過增大疏水性膽汁酸池而促進(jìn)CYP7A1表達(dá)可能會是一種治療代謝紊亂疾病，比如脂肪肝、肥胖、糖尿病的有效方法。Feingold等[44]提出了人在炎癥狀態(tài)下血清膽固醇水平升高的原因。他們認(rèn)為內(nèi)毒素和腫瘤壞死因子α，白介素-1在倉鼠體內(nèi)可降低CYP7A1 mRNA水平，使肝臟處理膽固醇的能力下降。Cao等[45]研究發(fā)現(xiàn)黃連生物堿之所以能治療高血膽脂醇癥是因?yàn)樗苌险{(diào)CYP7A1和PPARα（過氧化物酶體增殖物激活受體α）的表達(dá)，降低FXR（法尼酯X受體）的表達(dá)。在研究糖尿病的機(jī)制時(shí)，Li等[46]發(fā)現(xiàn)患糖尿病的小鼠體內(nèi)CYP7A1基因的染色質(zhì)是高度乙?；?。近年來科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，胡椒堿提取物GB-N可以降低小鼠血脂，其機(jī)制之一是GB-N能顯著提高CYP7A1的表達(dá)量[47]。?；撬嵬ㄟ^3個(gè)途徑來降低膽固醇含量，其中之一就是提高肝臟中CYP7A1表達(dá)量從而促進(jìn)膽固醇合成膽汁酸[48]。通過對實(shí)驗(yàn)小鼠飼喂花青素-3-O-β-葡糖苷，Wang 等[49]發(fā)現(xiàn)花青素-3-O-β-葡糖苷能治療高血膽脂癥的機(jī)制在于它能激活LXRα-CYP7A1-膽汁酸分泌途徑。而Del等[50]的研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動物攝入葡萄籽原花青素（GSPE）后，引起 CYP7A1，HMG-CoA還原酶（合成 CYP7A1的限速酶）、HMG-CoA合成酶同時(shí)增加，期間增加的膽固醇全被轉(zhuǎn)化成膽汁酸，所以GSPE并不會引起肝臟、血液膽固醇含量的變化。在對小鼠飼喂不同劑量的寡糖后，Zong等[51]發(fā)現(xiàn)，寡糖能降低血液總膽固醇和LDL含量，增加肝臟腹膜巨噬細(xì)胞 （3）H-膽固醇和排泄物中膽汁酸的含量，這些結(jié)果證明寡糖的作用是促進(jìn)CYP7A1基因表達(dá)；Hosomi等[52]在對小鼠飼喂魚蛋白胨后發(fā)現(xiàn)魚蛋白胨能促進(jìn)CYP7A1表達(dá)，從而能預(yù)防動脈硬化。王先科等[53]研究發(fā)現(xiàn)苜蓿皂苷通過促進(jìn)CYP7A1和LDL-R表達(dá)發(fā)揮其對高脂血癥的預(yù)防好治療作用。

4 展望

人們對CYP7A1基因的研究已歷經(jīng)40多年，隨著研究的深入，人們對它的結(jié)構(gòu)、表達(dá)、調(diào)控、功能已經(jīng)有了初步認(rèn)識。CYP7A1基因及其轉(zhuǎn)錄激活/抑制級聯(lián)網(wǎng)絡(luò)在機(jī)體膽汁酸合成、脂類代謝平衡中的作用以及與疾病相關(guān)性及機(jī)體對藥物敏感性日益受到人們關(guān)注。隨著新效應(yīng)和機(jī)制的進(jìn)一步闡明，該基因完全可以作為藥物治療高血脂醇癥、動脈粥樣硬化、膽結(jié)石等疾病的靶位點(diǎn)，應(yīng)用到病理研究中。隨著農(nóng)業(yè)生物技術(shù)的發(fā)展和推廣，相信CYP7A1基因可以在家禽、家畜瘦肉率的改造中發(fā)揮重要作用。

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