劉謙，許曉芳，夏興洲 （鄭州大學第五附屬醫(yī)院消化內科，河南 鄭州 450052）

在我國胃潰瘍的老年患者中，90%以上都受到幽門螺桿菌（H.pylori）的感染［1］。而對于老年患者多需要使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）（布洛芬IBF、阿司匹林、LDA）以預防心血管疾病的發(fā)生［2］，但同時它們會增加胃黏膜損傷和潰瘍的風險。因此幽門螺桿菌和NSAID是老年患者消化性潰瘍發(fā)生的兩個最重要的致病因素，然而幽門螺桿菌感染和NSAIDs在消化性潰瘍發(fā)生中是否有協(xié)同作用目前還未定論［3］。同時也沒有人對在幽門螺桿菌感染與未發(fā)生幽門螺桿菌感染的情況下，由不同NSAIDs藥物（IBF和LDA）引起的潰瘍在形態(tài)上的特征進行研究。因此，本研究回顧性地研究了處于活躍期的胃潰瘍的患者的內鏡結果特點，了解幽門螺桿菌感染與服用NSAIDs后在消化性潰瘍及其并發(fā)癥發(fā)生中是否具有協(xié)同致病作用，對推斷潰瘍的起因和發(fā)生具有臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 從2005年6月－2011年5月，我院共對25508例患者進行了上消化道內鏡檢查，內鏡結果根據Sakita－Miwa等級分類，通過鑒定，有410例患者的胃潰瘍處于活躍階段（A1或A2期）。內鏡下胃潰瘍的形態(tài)學為在黏膜損傷部位表面覆蓋了一層白色的直徑至少3 mm的物質，同時從組織樣本中檢測沒有發(fā)現瘤狀物質（胃癌）。試驗組為在觀察到的潰瘍病例中使用了IBF／或LDA的患者。其中定期服用甾體抗炎藥超過1個月的患者被認為是“定期甾體抗炎藥使用者”，而那些僅當他們表現出癥狀時服用或者使用甾體抗炎藥不超過1周的患者，被定義為“臨時甾體抗炎藥使用者”。排除標準為：患者有嚴重的臟器功能不全（心肺腦腎等）或者凝血機制障礙。對于無NSAID的幽門螺桿菌感染呈陰性的胃潰瘍患者（n＝15，3.7%），由于其潰瘍的原因不清楚，所以將這些患者從本研究中排除。此外，由于同時服用IBF和LDA的患者的數量（n＝16）太少不能進行數據分析，這些數據被從本研究中排除，最終對患有活躍階段潰瘍的379例患者進行了研究。

1.2 分組和研究方法 符合研究標準的患者被分成3組：IBF組、LDA組和對照組。對照組由沒有服用NSAID類藥物的幽門螺桿菌陽性的胃潰瘍患者組成。對所有患者均觀察了以下特性：年齡 （≥65歲）；性別；飲酒和／或吸煙；幽門螺桿菌感染狀況；IBF和LDA的使用情況；消化道潰瘍史；黏膜萎縮程度 （輕、中和重）；是否有肝硬化；是否有血液透析。每組中幽門螺桿菌感染或者沒有感染患者的內鏡特征。幽門螺桿菌感染主要通過檢測血清中幽門螺桿菌抗體（酶聯(lián)免疫分析試劑盒，試劑購自華美生物工程公司），如果患者對幽門螺桿菌呈陰性需進行下列附加測試：快速尿素酶檢測，或者尿素呼氣試驗。在這些檢測的一項或多項中，有一項對幽門螺桿菌呈陽性的患者被認為是幽門螺桿菌陽性感染。幽門螺桿菌陰性狀態(tài)包括藥物根除之后的狀態(tài)和自然清除后的狀態(tài)。

1.3 內窺鏡圖像分析方法 對每一例患者從咽部到十二指腸拍攝至少50張內窺鏡照片。胃潰瘍的內窺鏡照片分別由3名內窺鏡方面專家進行評估，如果這3個評價沒有達成一致，最終的評價將通過3人討論決定。對于每一個病例，都分析確定了潰瘍發(fā)病的位置，數目，形狀。其中潰瘍發(fā)生的位置被劃分為3個區(qū)域：（1）下部，胃竇；（2）中部，胃角和軀體；（3）上部，賁門和胃底。若患者存在二處以上潰瘍，被被定義為多重潰瘍。在這種多重潰瘍的情況下，主要潰瘍的位置視為潰瘍發(fā)病位置。非圓形或橢圓形的潰瘍被歸類為不規(guī)則潰瘍。

1.4 統(tǒng)計學分析 通過Mann－Whitney U檢驗、χ2檢驗、Fisher精確檢驗對3組患者的數據進行了統(tǒng)計學比較，統(tǒng)計學軟件為SPSS 16，P＜0.05認為具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般情況 本研究納入了處于活躍階段胃潰瘍的379例患者 （男266例，女113例），平均年齡為（65.2±12）歲 （26～90歲）。在這些患者中，通過檢查發(fā)現346例 （91.3%）幽門螺桿菌為陽性，其中有216例 （57.0%）患者未使用 NSAID類藥物，故這216例患者做為對照組。100例患者使用了IBF，63例患者使用了LDA。表1為患者的基線特征。IBF組和LDA組患者的平均年齡明顯高于對照組 （分別為P＜0.05和P＜0.01）。IBF組和LDA組之間在患者的平均年齡上無顯著性差異。對照組的男女比例顯著高于IBF和LDA組（P＜0.01）。LDA組吸煙患者的數目明顯高于IBF組和對照組 （P＜0.01）。內鏡結果發(fā)現有潰瘍萎縮程度在3組中沒有顯著差異。IBF和LDA組抗酸劑、質子泵抑制劑 （PPI）或組胺 H2受體拮抗劑（H2RA）的結合使用率明顯高于對照組 （P＜0.01）。

表1 各組患者的基線特征Tab 1 Baseline characteristics of patients in each group

2.2 服用不同NSAIDs引起的有／無幽門螺桿菌感染胃潰瘍的內鏡特征比較 見圖1。由圖可見，a在各組中胃較低部分胃潰瘍的發(fā)生率顯著高于對照組，并且這種趨勢在幽門螺桿菌－陰性患者中比在幽門螺桿菌－陽性患者中更加明顯。然而，幽門螺桿菌－陽性LDA組在胃的較低部分的胃潰瘍的發(fā)生率與對照組沒有差異。b，c相反，在胃的中部或上部胃潰瘍的發(fā)生率對照組顯著高于幽門螺桿菌－陰性IBF組和LDA組患者。幽門螺桿菌－陽性患者胃下部潰瘍在臨時IBF使用者為40.9% （18／44），在臨時LDA 組為32.4% （11／34），因此，2組之間沒有顯著差異。同樣，在定期（72.7%，8／11）和臨時應用IBF（63.6%，7／11）的幽門螺桿菌－陰性患者之間不存在顯著差異性。

圖1 在胃的3個部位胃潰瘍的發(fā)生率a：較低部分，b：中部，c上部，＊：Fisher精確檢驗。對照線，幽門螺桿菌陽性，幽門螺桿菌陰性Fig 1 The incidences of gastric ulcers in three sites of the stomacha.lower part；b.middle part；c.upper part；＊Fisher＇s exact test，control，H.pylori postive，H.pylori negative

2.3 各組多重胃潰瘍的發(fā)生率 見圖2。由圖可見，與胃下部潰瘍的發(fā)生率相似，多重潰瘍發(fā)生率在IBF組 和 LDA 組顯著高于對照組 （31.0%，67／216），這種趨勢在幽門螺桿菌－陰性患者中比在幽門螺桿菌－陽性患者中更加明顯。此外，在LDA組，幽門螺桿菌－陰性患者比幽門螺桿菌－陽性患者具有更高的多重潰瘍發(fā)生率 （P＜0.05）。

圖2 多重胃潰瘍發(fā)生率Fig 2 The incidence of multiple gastric ulcers

2.4 不規(guī)則形狀胃潰瘍的發(fā)生率 見圖3。由圖可見，無論是否有幽門螺桿菌感染，IBF組中這種潰瘍的發(fā)生率都高于對照組，但是LDA組相對于對照組并沒有較高發(fā)生率.與潰瘍部位和多重潰瘍不同，不規(guī)則形狀潰瘍的發(fā)生率在LDA或IBF組的幽門螺桿菌－陽性與幽門螺桿菌－陰性患者之間比較沒有差異。在幽門螺桿菌－陽性患者中，不規(guī)則形狀潰瘍的發(fā)生率在IBF組顯著高于LDA組 （P＜0.05）。

圖3 不規(guī)則形狀胃潰瘍的發(fā)生率Fig 3 The incidence of irregularly shaped gastric ulcers.

3 討論

胃潰瘍是一種常見的疾病，致病原因很多，當服用IBF或LDA的人發(fā)生消化性潰瘍且未感染幽門螺桿菌時，胃潰瘍一般被認為是由IBF或LDA誘發(fā)的。然而，當潰瘍常發(fā)生在使用了NSAID并同時感染了幽門螺桿菌的患者，就很難確定潰瘍是主要由幽門螺桿菌感染引起的還是主要由NSAID使用引起的。在歐洲和美國，IBF和LDA的使用非常普遍，但是幽門螺桿菌感染率卻很低。相反，在發(fā)展中國家（包括我國），幽門螺桿菌感染率很高。因此通過對幽門螺桿菌、IBF或LDA誘發(fā)潰瘍的不同內鏡特征，可以明確潰瘍的主要病因。通過研究我們發(fā)現，由IBF或LDA誘發(fā)的胃潰瘍主要發(fā)生在胃竇并且有多個病灶，而多重胃潰瘍的發(fā)生率在使用IBF或LDA的患者中會顯著高于對照組。無論有無幽門螺桿菌感染，由IBF誘發(fā)的胃下部（胃竇）的潰瘍比對照組發(fā)生率更高。這種趨勢在未被幽門螺桿菌感染的患者中更加明顯。多重的潰瘍發(fā)生部位在使用LDA的幽門螺桿菌－陰性患者中與對照組的患者相似。根據Hart等［4］最近報道，其原因在于幽門螺桿菌感染有可能部分地防御了LDA誘發(fā)的潰瘍，因為LDA誘發(fā)的胃黏膜損傷的嚴重程度與胃內的pH值密切相關，幽門螺桿菌感染引起的胃萎縮很可能升高了胃液的pH，這可能防止了LDA誘發(fā)的黏膜損傷的發(fā)生。同樣，由IBF誘發(fā)的多重胃潰瘍的發(fā)生率在幽門螺桿菌－陰性患者中顯著高于幽門螺桿菌－陽性患者。目前幽門螺桿菌感染對IBF誘發(fā)的潰瘍的影響是有爭議的。一些研究人員報道，幽門螺桿菌－陽性IBF使用者與幽門螺桿菌－陰性IBF使用者相比，潰瘍的風險增加，出現分歧可能的原因是這些研究調查了由包括阿司匹林在內的大量NSAID誘發(fā)的潰瘍，而我們的研究則分別評估了不同NSAID藥物誘發(fā)的潰瘍。在Kamada等［5］的研究中發(fā)現：在使用NSAID幽門螺桿菌－陽性胃潰瘍患者中，潰瘍經常發(fā)生在胃體，而在幽門螺桿菌－陰性患者中潰瘍經常發(fā)生在胃竇，我們觀察到了相似的結果。這是因為IBF誘發(fā)的潰瘍機制是由IBF抑制了環(huán)氧合酶而使得前列腺素的合成降低而引起的［6］，因此導致胃黏膜保護功能發(fā)生障礙［7］，而胃竇內具有許多前列腺素受體 （EP4），從而使得其更容易受到IBF的影響。在本研究中，還發(fā)現無論幽門螺桿菌感染狀況如何，IBF誘發(fā)的潰瘍都是趨向于不規(guī)則形狀的［8］，然而，LDA－誘發(fā)的潰瘍并未有這種趨勢，這說明IBF和LDA誘發(fā)的胃潰瘍的機制之間存在差異［9］。這些差異可能影響由IBF或LDA誘發(fā)的潰瘍形狀［10］。根據以上藥物相關內鏡調查結果，我們可以認為LDA潰瘍受到幽門螺桿菌感染的影響，然而幽門螺桿菌感染對IBF潰瘍的影響較弱［11－12］。

總之，本研究闡明了發(fā)生在使用IBF或LDA這二種常用的非甾體類藥物在引發(fā)幽門螺桿菌感染或未發(fā)生幽門螺桿菌感染胃潰瘍的形態(tài)特征。由IBF誘發(fā)的潰瘍經常發(fā)生在胃下部（胃竇），且無論是否發(fā)生幽門螺桿菌感染都表現出不規(guī)則的形狀。而LDA引發(fā)的潰瘍則具有較高的多重潰瘍發(fā)生率。研究結果對于從內鏡下潰瘍的形態(tài)特征推斷潰瘍的主要原因具有臨床意義。

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