花海波

杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院結(jié)核科 杭州 310003

抗結(jié)核化療對(duì)HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者肝功能的影響

花海波

杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院結(jié)核科 杭州 310003

肺結(jié)核 HBsAg陽(yáng)性 抗結(jié)核化療肝功能

臨床上肺結(jié)核合并乙型肝炎病毒感染現(xiàn)象較為常見(jiàn)，常用的抗結(jié)核藥物如異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）等對(duì)肝功能均有一定程度的損傷?，F(xiàn)對(duì)81例乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性的肺結(jié)核患者接受抗結(jié)核化療過(guò)程中肝功能損害情況分析如下。

1 臨床資料

2008年4月—2012年4月本院收治HBsAg陽(yáng)性的初治肺結(jié)核患者81例，男48例，女33例，年齡14～69歲，平均38.6歲；HBV-DNA陽(yáng)性29例（35.8%），HBV-DNA陰性52例（64.2%）；繼發(fā)型肺結(jié)核41例，血型播散型22例，結(jié)核性胸膜炎18例；痰菌陽(yáng)性31例，痰菌陰性50例。同期收治HBsAg陰性的初治單純肺結(jié)核120例為對(duì)照組，其中男76例，女44例，年齡17～67歲，平均年齡37.8歲；繼發(fā)型肺結(jié)核68例，血型播散型24例，結(jié)核性胸膜炎28例；痰菌陽(yáng)性42例，痰菌陰性78例。肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《結(jié)核病的診斷和治療指南》[1]，所有患者抗結(jié)核治療前檢測(cè)肝功能均正常，無(wú)心腎疾患，無(wú)精神病、糖尿病史，無(wú)酗酒史，在化療前和化療過(guò)程中均未應(yīng)用過(guò)其他潛在損傷肝功能藥物。

2 治療方法

兩組抗結(jié)核化療方案均包括異煙肼（H）0.3g,1天1次，利福平（R）0.45/0.6g，1天1次，乙胺丁醇（E）0.75g，1天1次，吡嗪酰胺（Z）0.5g，1天3次。具體方案為肺結(jié)核“2HRZE/4HRE”，結(jié)核性胸膜炎及血行播散型肺結(jié)核延長(zhǎng)鞏固期至1年，即“2HRZE/10HRE”，強(qiáng)化期選用相同方案。

觀察治療過(guò)程中肝功能情況，血清總膽紅素（TBL）＞20μmol/L和（或）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＞50U/L為肝功能損害。化療初2個(gè)月內(nèi)每2周查1次肝功能，以后每個(gè)月查1次肝功能。若患者治療過(guò)程中出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力等癥狀，則加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻率，隨時(shí)查肝功能。。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SAS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者化療后共發(fā)生肝損害38例，肝損發(fā)生率為46.9%（38/81），其中HBV-DNA陽(yáng)性組發(fā)生肝損17例，HBV-DNA陰性組發(fā)生肝損21例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組肝損發(fā)生率也均遠(yuǎn)高于對(duì)照組肝損發(fā)生率（P＜0.05），見(jiàn)表1。

4 討 論

肝功能損害是抗結(jié)核藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，尤其以利福平引起的肝功能損害最為多見(jiàn)，其次是異煙肼和吡嗪酰胺。隨著結(jié)核病化療療程的推移，抗結(jié)核藥物所造成的不良反應(yīng)也相應(yīng)增加，尤其以肝臟毒性反應(yīng)最為顯著，可導(dǎo)致藥物性肝損害，甚至出現(xiàn)致命性的急性肝壞死和肝功能衰竭[2]。而對(duì)于乙肝表面抗原陽(yáng)性的攜帶者，無(wú)論肝功能正常與否，其肝臟本身多有不同程度的損害，會(huì)出現(xiàn)肝血流灌注障礙和肝血流量減少，肝藥酶活性下降，肝固有清除率減少，以及肝病者血漿白蛋白含量下降，使其結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生改變，降低了藥物與血漿蛋白的結(jié)合，這些改變均導(dǎo)致抗結(jié)核藥物清除變慢，生物半衰期延長(zhǎng)，游離藥物濃度增高，從而增加了藥效和毒性。

表1 各組肝功能損害情況比較 例（%）

抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損害的機(jī)制主要是通過(guò)破壞肝細(xì)胞膜，影響肝細(xì)胞代謝，損傷機(jī)體免疫，從而加重肝功能損傷[3]。據(jù)報(bào)道，HBV感染合并肺結(jié)核患者的肝損害發(fā)生率在30%～70%之間[4-6]。本研究中HBsAg陽(yáng)性肺結(jié)核患者的肝損發(fā)生率為46.9%，明顯高于對(duì)照組的15.8%，與文獻(xiàn)報(bào)道類似。其中HBV-DNA陽(yáng)性者肝損發(fā)生率又高于HBV-DNA陰性者，其原因可能是HBV-DNA陽(yáng)性者病毒處于復(fù)制活躍期，乙型肝炎病毒介導(dǎo)的免疫損傷更為嚴(yán)重，化療前雖未表現(xiàn)為肝功能異常，但卻更容易誘發(fā)抗結(jié)核藥物肝功能損害。

通過(guò)本研究可以發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽(yáng)性尤其是HBV-DNA陽(yáng)性的肺結(jié)核患者服用抗結(jié)核藥物化療后肝功能損害的發(fā)生率很高，而且發(fā)生時(shí)間較早，臨床上應(yīng)予特別重視。在明確肝功能異常為抗結(jié)核藥物所致后，何時(shí)停藥是影響預(yù)后的關(guān)鍵。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)建議[7]，如果血清ALT水平超過(guò)正常5倍以上，或ALT超過(guò)正常值3倍以上并伴明顯的黃疸和/或肝炎癥狀（包括乏力、納差、惡心、嘔吐、黃疸、腹脹、右上腹不適、肝腫大）均應(yīng)立即停藥，停用原抗結(jié)核藥物后，至少應(yīng)選擇3種無(wú)肝損或肝損輕的藥物（如鏈霉素等氨基糖苷類、左氧氟沙星等喹諾酮類、乙胺丁醇等）繼續(xù)抗結(jié)核治療。ALT降至正常值2倍以下，可首先恢復(fù)利福平和/或乙胺丁醇的治療，3～7天后如ALT沒(méi)有進(jìn)一步升高，可繼續(xù)加用異煙肼，依此類推，逐漸恢復(fù)聯(lián)合化療。如ALT再次升高或出現(xiàn)肝炎癥狀，則停用最后加入的藥物。能夠耐受異煙肼和利福平再次治療的患者，不建議再次給予吡嗪酰胺[8]。多數(shù)患者經(jīng)抗結(jié)核藥物的調(diào)整及加強(qiáng)護(hù)肝治療后，均能順利完成化療。同時(shí)要加強(qiáng)病情觀察，勤查肝功能，治療中密切監(jiān)測(cè)肝功能的變化，盡早發(fā)現(xiàn)異常情況并及時(shí)處理，盡可能完成化療。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).肺結(jié)核診斷和治療指南［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志.2001，24（2）：70-74.

［2］郭英江，崔德健.抗結(jié)核藥物所致肝損害［J］.中華結(jié)核與呼吸雜志，1998，21（5）：308-309.

［3］李群安.肺結(jié)核患者抗結(jié)核期間的肝代謝功能研究［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003，19（4）：308-309.

［4］易小萍，黃麗晶，彭學(xué)友.抗結(jié)核藥物對(duì)乙肝病毒標(biāo)志物陽(yáng)性肺結(jié)核患者肝功能的影響［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2009，9（4）：28-29.

［5］王飛翔.抗結(jié)核藥物對(duì)乙肝表面抗原陽(yáng)性肺結(jié)核患者肝功能的影響［J］.江蘇衛(wèi)生保健學(xué)術(shù)版，2011，13（1）：14.

［6］常振東.抗結(jié)核藥物對(duì)乙肝表面抗原陽(yáng)性肺結(jié)核患者肝功能影響的臨床觀察［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，40（5）：950.

［7］Saukkonen JJ，Cohn DL，Jasmer RM，et al.An official ATS statement：hepatotoxicity of antituberculosis therapy［J］.Am J Respir Crit Care Med，2006，174（8）：935-952.

［8］安慧茹，吳雪瓊.抗結(jié)核藥物性肝損害研究進(jìn)展［J］.中國(guó)抗生素雜志，2010，35（10）：727-733.

修回日期：2013-07-16

2013-06-12