李 濤 杜 輝 洪 蘭 林穎娜 張錦花 汪衛(wèi)東 高榮林

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京，100053)

失眠癥是以難以入睡和維持睡眠困難為特征，并影響睡眠質(zhì)量的一種最常見的睡眠障礙［1-2］。失眠癥患者由于長(zhǎng)期缺乏充分有效的睡眠，易產(chǎn)生精力渙散、記憶力減退、學(xué)習(xí)能力降低，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和工作效率［3-4］。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，全球近三分之一的人存在睡眠問題［5-6］。由于該病病程長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高，因此充分利用與發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，探索該病治療新途徑勢(shì)在必行。

溫膽寧心是在《證治準(zhǔn)繩》“十味溫膽湯”化裁的基礎(chǔ)上，結(jié)合廣安門醫(yī)院高榮林主任醫(yī)師多年臨床經(jīng)驗(yàn)研制而成。廣安門醫(yī)院將其研發(fā)為院內(nèi)制劑，用于失眠心膽氣虛證有良好的臨床療效［7］。原處方藥味較多，限制了其制劑的現(xiàn)代化研究，為此我們以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，根據(jù)方中藥味功效進(jìn)行拆方研究，為醫(yī)院中藥制劑的創(chuàng)新藥物開發(fā)研究，提供示范性研究思路和方法。

本研究旨在通過比較溫膽寧心3個(gè)備選處方治療原發(fā)性失眠癥(心膽氣虛證)的臨床療效，明確治療失眠的有效藥味，篩選得到一個(gè)組方精煉、臨床療效確切的創(chuàng)新藥物處方。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 選取我院2011年11月至2012年6月門診的失眠癥患者，均符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)原發(fā)性失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者自愿參加，并簽署知情同意書，研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)原發(fā)性失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］;符合1993年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒發(fā)的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］及中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》中醫(yī)診斷為不寐，辨證為心膽氣虛證，中醫(yī)癥狀分級(jí)量化得分≥13分;符合匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表［10］(PSQI)評(píng)分＞7分且≤15分;近4周內(nèi)停用鎮(zhèn)靜藥物;年齡16～70歲;排除嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，酒及藥物依賴，妊娠哺乳期婦女。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有以下情況不納入本研究:有過敏體質(zhì)者;凡是全身疾病如疼痛、發(fā)熱、咳嗽、高血壓、手術(shù)等以及外界環(huán)境干擾引起失眠者;精神病及精神障礙患者(如精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥等);在試驗(yàn)前2周內(nèi)用過其他類似中藥，近3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.4 方法 本研究屬前瞻性研究，采用隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例患者隨機(jī)分為3組，即原方組、核心方組及核心方加減組，每組30例。分別給予原方、核心方及核心加減方免煎顆粒，每日1劑，分2次服用。療程4周，觀察期間0、4周分別檢查匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表及副反應(yīng)量表(TESS)。

1.5 療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量量表(PSQI)評(píng)定療效，按照尼莫地平法計(jì)算評(píng)分減少率來(lái)評(píng)定療效:PSQI評(píng)分減少率=(療前評(píng)分―療后評(píng)分)/療前評(píng)分×100%。PSQI評(píng)分減少≥75%或試驗(yàn)結(jié)束時(shí)PSQI量表總分＜11分為臨床痊愈，50% ～75%為顯效，30% ～50%為有效，＜30%為無(wú)效。副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件分析。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)等方法。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)等。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 90例入選患者脫落8例(8.9%)，有效病例中原方組27例，男9例，女18例，平均年齡(49.83±13.13)歲，病程(5.82±5.28)個(gè)月;核心方組28例，男11例，女17例，平均年齡(47.60±12.16)歲，病程(4.03±4.90)個(gè)月;核心加減方組26例，男6例，女20例，平均年齡(48.93±13.03)歲，病程(5.10±6.12)個(gè)月。3組患者的性別、年齡、病程經(jīng)方差分析，基線無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。各組治療前PSQI總分及各項(xiàng)因子分差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，各組具有可比性。

2.2 各組療效比較 治療4周后，原方組總有效率55.56%;核心方組總有效率57.14%;核心加減方組總效率61.54%，為3組最高，但各組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 各組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)臨床療效

2.3 各組治療前后PSQI各因子分比較 見表2。

表2 治療前后組內(nèi)PSQI各因子分比較

2.4 各組治療前后PSQI總分比較 從上述結(jié)果可以看出各組治療前后在PSQI量表總分改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。原方組在睡眠質(zhì)量、睡眠障礙，核心方組在睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率，核心加減方組在入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率各因子分組內(nèi)改善均有統(tǒng)計(jì)意義(P＜0.05)。

表3 治療前后PSQI總分比較

原方組與核心方組、核心加減方組比較，在PSQI量表總分及各因子分方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，說明3個(gè)處方的鎮(zhèn)靜催眠作用基本相當(dāng)。

2.5 不良反應(yīng) 將副反應(yīng)量表(TESS)評(píng)分≥2分(輕度以上)視為不良反應(yīng)，3組均無(wú)不良反應(yīng)。

3 討論

溫膽益氣，則心有所主，決斷有權(quán)，失眠自愈。溫膽寧心方以酸棗仁補(bǔ)益肝膽、養(yǎng)心安神，黨參大補(bǔ)元?dú)狻幮囊嬷?，共為君?以半夏、陳皮、竹茹、枳實(shí)溫膽化痰、和胃安神為臣;佐以益氣、鎮(zhèn)靜、安神之品。全方共奏溫膽益氣、寧心安神之效，用治心膽氣虛、神魂不安之失眠恰對(duì)病機(jī)。通過上述相關(guān)研究，溫膽寧心療效得到了充分的肯定，3個(gè)備選處方都有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用，核心加減方鎮(zhèn)靜催眠作用有效率最高，可作為最優(yōu)處方的備選之一，但最優(yōu)處方的最終選擇，還需要根據(jù)臨床應(yīng)用、藥理藥效、制劑工藝、藥材供應(yīng)等諸多因素綜合考慮決定。本研究為下一步進(jìn)行處方優(yōu)化及藥學(xué)制劑提供依據(jù)，并有充分證據(jù)進(jìn)行更廣泛的臨床前研究，從而為進(jìn)一步的新藥研究做了充分的準(zhǔn)備。

醫(yī)院中藥制劑包含了名、老中醫(yī)長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，是中醫(yī)藥理論傳承的載體，具有非常高的醫(yī)藥吻合度。醫(yī)院中藥制劑產(chǎn)生于臨床醫(yī)療，是多次辨證論治進(jìn)行總結(jié)歸納后形成協(xié)定處方的制劑，是我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的一個(gè)特色。但醫(yī)院中藥制劑往往存在藥味過多、劑量偏大的弊端，限制了制劑現(xiàn)代化研究的進(jìn)行。因此，有必要在原有的有效醫(yī)院制劑處方基礎(chǔ)上，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，對(duì)原處方進(jìn)行拆方、優(yōu)化等前期研究，篩選出針對(duì)某一藥效的主要藥味或組分，使組方得到精簡(jiǎn)，形成創(chuàng)新性的藥物處方，并在此基礎(chǔ)上開展規(guī)范化的現(xiàn)代化中藥新藥開發(fā)研究。

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