苗 麗，蔡 鵬，來虎欽，楊志香，丁成榮，瞿 佳，李鳳月

（1.浙江工業(yè)大學化學工程與材料學院，浙江杭州310032；2.浙江省工業(yè)環(huán)保設計研究院有限公司，浙江杭州310005）

3-甲基-7-硝基苯酞的合成

苗 麗1，蔡 鵬1，來虎欽1，楊志香2，丁成榮1，瞿 佳1，李鳳月1

（1.浙江工業(yè)大學化學工程與材料學院，浙江杭州310032；2.浙江省工業(yè)環(huán)保設計研究院有限公司，浙江杭州310005）

3-甲基-7-硝基苯酞是嘧啶水楊酸類除草劑環(huán)酯草醚的一個重要中間體，以3-硝基鄰苯二甲酸、乙酸酐和丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)脫水縮合、Knoevenagel反應、水解脫羧及硼氫化鈉還原合成.考察了各步反應溶劑、反應溫度、反應時間和原料配比等因素對反應收率的影響.在最佳優(yōu)化反應條件下，反應總收率為57.8%，產(chǎn)品質(zhì)量分數(shù)為98.8%，其結構經(jīng)紅外IR和氫譜核磁1H NMR分析確證.該工藝路線簡單、經(jīng)濟、合理并適合于工業(yè)化生產(chǎn).

3-硝基鄰苯二甲酸；嘧啶水楊酸；除草劑；3-甲基-7-硝基苯酞

嘧啶類化合物的開發(fā)一直受到醫(yī)藥界和農(nóng)藥界的重視.20世紀80年代，人們發(fā)現(xiàn)嘧啶類衍生物具有高除草活性，可以廣泛被修飾，其原料易得，故被篩選作為新的前體化合物.近幾年來，嘧啶類農(nóng)藥化合物品種也不斷出現(xiàn)，如殺菌劑嘧啶胺類、嘧啶腺和嘧啶丙烯酸酯類，除草劑嘧啶磺酰脲類、三唑并嘧啶磺酰胺類及嘧啶水楊酸類［1-2］.其中嘧啶水楊酸類除草劑是一類具有較高除草活性的除草劑，其化學反應合成研究一直深受農(nóng)藥界的高度關注.它的代表品種之一環(huán)酯草醚（試驗代號：CGA27933通用名：pyriftalid）是由瑞士先正達公司開發(fā)的嘧啶硫橋水楊酸類除草劑［3］，它主要用于水稻田防除稗草、千金子等雜草，是水稻苗后早期廣譜除草劑，專用于移載或直播水稻田，該藥具有高效、低毒以及在土壤中的殘存期短等特點，并對后茬作物、非靶標生物及人類安全［4］，其化學合成反應研究也為人們關注的熱點. 3-甲基-7-硝基苯酞是嘧啶硫橋水楊酸類除草劑環(huán)酯草醚的一個重要中間體，對于該化合物制備國內(nèi)僅有一篇研究報道［5］，但是對于反應路線和反應條件的篩選尚未有報道，鑒于此，筆者總結文獻設計了一條合成路線，并對工藝路線及反應條件進行了探索和研究.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：上?？苿?chuàng)GC900A氣相色譜儀；島津LC-10ATVP高效液相色譜儀；Bruker AVANCEⅢ500 MHz核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標）；Nicolet 6700傅立葉變換紅外光譜儀（KBr壓片）；X-4數(shù)字顯示熔點測定儀.

試劑：3-硝基鄰苯甲二酸99.89%（工業(yè)品，常州市武進康達化工有限公司），其他試劑均為市售分析純試劑.

1.2 實驗合成路線

以3-硝基鄰苯二甲酸、乙酸酐等為原料，經(jīng)過脫水縮合、Knoevenagel反應、水解脫羧和硼氫化鈉還原共四步合成得到3-甲基-7-硝基苯酞，并對主要工藝參數(shù)進行了優(yōu)化，得到了最佳合成反應條件，具體反應式如下：

1.3 化合物的合成與表征

1.3.1 鄰硝基苯二甲酸酐I的合成

在帶有回流冷凝管、溫度計的250 m L三口瓶中加入10.55 g（50 mmol）3-硝基鄰苯二甲酸、10 m L（0.11 mol）乙酸酐，磁力攪拌進行反應，在103℃下鄰苯二甲酸開始溶解，然后繼續(xù)升溫至120℃反應2 h.冷卻，過濾，濾餅用20 m L乙醚洗滌、抽濾，烘干得淡黃色針狀晶體9.02 g，質(zhì)量分數(shù)經(jīng)HPLC檢測為99.5%，收率為91.0%（以鄰硝基苯甲二酸計）.化合物I：m.p.：176～178℃；1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：8.45（d，1H，-Ar H）；8.37（d，1H，-Ar H）；8.19（t，1 H，-Ar H）；IR（KBr）υ：1 735（s，==C O）；1 243（s，C-O）；1 124（m，C-O-C）；753（s，Ar-H）；1 368（s，N= O）；1 634（s，C-N）.

1.3.2 2-（4-硝基-3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-葉立烯）丙二酸二烷基酯II的合成

在帶有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計的250 m L的三口瓶中依次加入3-硝基鄰苯二甲酸酐2.8 g（14.4 mmol）、丙二酸二乙酯2.2 m L（14.5 mmol）、三乙胺2 m L（14.4 mmol）和乙酸酐6.9 m L（73.0 mmol），攪拌升溫至40℃，保溫反應2.5 h，然后停止反應冷卻到室溫，向反應液中加入26 g碎冰，并在冰浴下滴加4 m L濃鹽酸，滴加時間10 min，冰浴下繼續(xù)攪拌反應30 min，停止反應，冷卻，抽濾，濾餅用5 m L丙酮洗滌，再抽濾得固體，40℃下真空烘干，稱量得4.4 g淡黃色晶體，質(zhì)量分數(shù)經(jīng)HPLC檢測為99.7%，收率為94.3%（以化合物I計）.化合物II：m.p.：169～170℃；1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：9.07（d，1H，-Ar H）；8.11（d，1 H，-Ar H））；7.98（t，1H，-Ar H）；4. 41（2×q，4 H，-CH2）；1.40（2×t，6H，-CH3）；IR（KBr）υ：1 735（s，C ==O）；1 243（s，C-O）；1 124（m，C-O-C）；751（s，Ar-H）；1 368（s，N ==O）；1 634（s，C-N）；1 652（s，C==C）.

1.3.3 2-乙?；?6-硝基苯酞酸III的合成

在帶有磁力攪拌、回流冷凝管、溫度計、尾氣吸收裝置的250 m L的四口瓶中依次加入2-（4-硝基-3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-葉立烯）丙二酸二烷基酯10.6 g（31.5 mmol）、濃鹽酸40 m L，甲苯20 m L，水5 m L，磁力攪拌升溫至90℃，在回流溫度下，每隔3 h向反應體系中加入10 mL濃鹽酸，加入四次，回流反應32 h，反應完畢，冷卻，抽濾，水洗再抽濾，在65℃下真空烘干得5.73 g淺黃色固體，其質(zhì)量分數(shù)經(jīng)HPLC檢測為99.8%，收率為90.1%（以化合物II計）.化合物III：m.p：169～170℃；此化合物很不穩(wěn)定未經(jīng)核磁和紅外表征直接投入下一步反應.

1.3.4 3-甲基-7-硝基苯酞IV的合成

在帶有磁力攪拌、回流冷凝管和溫度計的100 m L三口瓶中依次加入1 g（4.8 mmol）2-乙?；?6-硝基苯酞酸、2 mol/L的NaOH溶液30 m L，磁力攪拌，在40℃下將0.5 g NaBH4分三次加入反應液，保溫反應2.5 h，反應完畢后，冷卻至室溫，冷水浴下向反應體系中滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液p H=1，冷卻，抽濾，濾餅水洗及烘干得淡黃色粉末0.7 g，質(zhì)量分數(shù)經(jīng)HPLC檢測為98.8%，收率為74.8%（收率以化合物III計）.化合物IV：m.p.：169～170℃；1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ：7.9（d，1 H，-Ar H）；7.89（t，1 H，-Ar H）；7.73（d，1 H，-Ar H）；5.63（q，1 H，-CH）；1.72（d，3 H，-CH3）.IR（KBr）υ：1 736（s，==C O）；1 244（s，C-O）；1 123（m，C-O-C）；1 365（s，==N O）；1 654（s，C-N）754（s，Ar-H）.

2 結果與討論

2.1 鄰硝基苯甲酸酐的合成

鄰硝基苯甲酸酐I合成中反應溫度對反應收率的影響：該化合物的合成經(jīng)二元羧酸分子內(nèi)脫水縮合制得，文獻［5］報道收率為90.3%，反應溫度成為影響其目標產(chǎn)物的關鍵性因素，在其他反應條件不變下，討論了反應溫度對反應收率的影響，見表1.

表1 反應溫度對反應收率的影響1）Table 1 Effect of reaction temperature on product yield

由表1可知：產(chǎn)物收率隨著反應溫度的升高先增加后降低，反應溫度在120℃時，產(chǎn)物收率達到最大91.3%，反應溫度過低不利于產(chǎn)物的生成，反應溫度過高，會生成褐黃色粘稠的副產(chǎn)物，也不利于產(chǎn)物生成.故此反應的最佳反應溫度為120℃，反應時間2 h，收率為91.3%.

2.2 2-（4-硝基-3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-葉立烯）丙二酸二烷基酯II合成影響因素的討論

2.2.1 溶劑對反應收率的影響

經(jīng)典的Knoevenagel反應是在苯或甲苯作溶劑，用分水器將產(chǎn)生的水分離出去，此法所用的溫度較低、收率高，本實驗采用乙酸酐作溶劑與經(jīng)典溶劑進行對照反應，探討了不同溶劑對反應收率的影響，見表2.

由表2可知：用乙酸酐作溶劑時產(chǎn)物收率高，而用甲苯或苯做溶劑時，產(chǎn)物收率低，反應中乙酸酐既作為反應溶劑，又可作為脫水劑，將反應過程中產(chǎn)生水立刻除去，促進了反應的進行，代替了高毒溶劑苯和甲苯，使工藝綠色化，故反應選用乙酸酐作溶劑.

表2 溶劑對反應收率的影響1）Table 2 Effect of reaction solvent on product yield

2.2.2 反應條件的正交試驗及結果分析

化合物II是由化合物I和稍過量的丙二酸二乙酯在三乙胺做弱堿性催化劑、乙酸酐做吸水劑的作用下經(jīng)Knoevenagel反應制得，文獻［6］報道反應收率為89%，筆者采用乙酸酐既做反應溶劑又做吸水劑的條件下，利用正交表系統(tǒng)地考察了Knoevenagel反應中3-硝基鄰苯二甲酸酐、丙二酸二乙酯和三乙胺的摩爾比、反應溫度、反應時間對反應收率的影響，分別記作A，B，C，各因素均取3水平，3因素3水平正交表見表3，4.

表3 各因素水平表Table 3 Factors for orthogonal experiments

表4 2-（4-硝基-3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-葉立烯）丙二酸二烷基酯合成反應L9（34）正交實驗結果Table 4 L9（34）orthogonal experiment data of diethyl 2-（4-nitro-3-oxo-3H-isobenzofuran-1-ylidene）malonate

由正交表4分析可知：A2B2C2為最優(yōu)組合，極差值R表明B因素影響最大，C因素次之，A因素影響最小.反應溫度為40℃對反應有利，溫度低，反應中三乙胺催化丙二酸二乙酯與3-硝基鄰苯二甲酸反應效率低，原料轉(zhuǎn)化率降低，最終導致收率低，反應溫度高，雖然三乙胺催化丙二酸二乙酯與3-硝基鄰苯二甲酸反應效率較低溫反應有所提高，但會有產(chǎn)物水解的副反應，故此反應的最佳反應溫度為40℃；反應中增加三乙胺的量未見產(chǎn)物收率有明顯的提高，故從經(jīng)濟效益，降低生產(chǎn)成本角度考慮n（3-硝基鄰苯二甲酸酐）∶n（丙二酸二乙酯）∶n（三乙胺）=1∶1∶1.0；反應時間過短使3-硝基鄰苯二甲酸酐轉(zhuǎn)化不完全，反應時間過長會導致產(chǎn)物收率下降，故此試驗最佳反應時間為2.5 h.

2.3 2-乙?；?6-硝基苯酞酸III合成的影響因素討論

2-（4-硝基-3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-葉立烯）丙二酸二烷基酯與鹽酸摩爾比對反應收率的影響：文獻［6］報道反應收率低，反應后產(chǎn)物需要甲苯重結晶，收率為88.8%，通過延長反應時間，和改變鹽酸用量考查了反應條件對收率的影響，結果見表5.

表5 原料的摩爾比對收率的影響1）Table 5 Effect of molar ratio of materials on product yield

實驗結果表明：隨著鹽酸加入量的增加，產(chǎn)物的收率先增加后保持不變.鹽酸加入量少，在反應過程中部分隨CO2揮發(fā)，部分參加反應，使原料轉(zhuǎn)化不完全，鹽酸加入過多，收率基本保持不變，會造成浪費，所以n（2-（4-硝基-3-氧代-3 H-異苯并呋喃-1-葉立烯）丙二酸二烷基酯）∶n（鹽酸）=1∶31.5，產(chǎn)物收率為90.1%.

2.4 3-甲基-7-硝基苯酞IV合成影響因素的討論

有機合成反應中，將羰基還原成羥基的方法主要有在THF-甲醇或其他溶劑下，通過LiAl H4和NaBH4將羰基還原為羥基；前者LiAl H4在還原羰基時同時易把硝基還原為氨基，還原性較強選擇性不高，而后者NaBH4還原有機化合物中起關鍵作用的是BH-4負離子基團，它的堿性很強并具有很強的親核性，直接進攻反應底物提供負氫而將底物還原；不僅可以加快反應速率和提高反應的區(qū)域選擇性，而且只可以將羰基還原為羥基而硝基不受影響，另外，該方法反應條件溫和，選擇性高.因此參照文獻［6-7］采用NaOH水溶液做溶劑，NaBH4做還原劑在40℃下回流反應2.5 h可以得到高純度的產(chǎn)物，產(chǎn)物最終經(jīng)HPLC檢測純度為96%，收率為75.8%.

3 結 論

在嚴格控制反應溫度的條件下，第一步反應的最佳條件工藝條件為反應溫度120℃，乙酸酐做溶劑、脫水劑，n（乙酸酐）∶n（鄰硝基苯二甲酸）=11∶5，反應時間2 h，產(chǎn)品純度為99.5%，收率為91.0%（以鄰苯二甲酸計）.通過正交實驗篩選出第二步反應最佳工藝條件為反應溫度40℃，乙酸酐做溶劑、脫水劑，n（3-硝基鄰苯二甲酸酐）∶n（丙二酸二乙酯）∶n（三乙胺）=1∶1∶1；反應時間2.5 h，產(chǎn)品純度為99.7%，收率為94.3%（以化合物I計）.第三步反應的最佳工藝條件為反應溫度90℃，甲苯和水做溶劑，n（鹽酸）∶n（2-（4-硝基-3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-葉立烯）丙二酸二烷基酯）=31.5∶1，反應時間32 h，產(chǎn)品純度為99.8%，收率為90.1%（以化合物II計）.第四步反應的最佳工藝條件為溫度40℃，2 mol/L NaOH水溶液30 m L做溶劑，n（2-乙?；?6-硝基苯酞酸）∶n（NaBH4）= 3.7∶1，反應時間2.5 h，產(chǎn)品純度為98.8%，收率為74.8%（以化合物III計）.此工藝路線簡單、經(jīng)濟、合理并適合于工業(yè)化生產(chǎn).

［1］ LIM Y H，RIM J K.Pyrimidine derivatives，processes for their preparation and their use as herbicide：EP，658549［P］. 1995-06-21.

［2］ LUETHY C，F(xiàn)ISHER R.Primidinyl and triazinylsalicyl and picolinyaldehyde derivatives：WO，9213846［P］.1992-08-20.

［3］ 劉長令，李繼德，董英剛.新型稻田除草劑環(huán)酯草醚［J］.農(nóng)藥，2001，40（8）：46.

［4］ 劉安昌，李高峰，夏強，等.新型除草劑環(huán)酯草醚的合成研究［J］.世界農(nóng)藥，2010，32（5）：19-21.

［5］ 陳志敏，左霞，吳誼群，等.3-硝基鄰苯二甲腈的合成［J］.合成化學，2004，12（2）：167-170.

［6］ CHRISTOPH L，HELMUT Z，THOMAS R，et al.7-（4，6-Dimethoxypyrimidinyl）oxy-and-thiophthalides as novel herbicides：part 1.CGA 279 233：a new grass-killer for rice［J］. Pest Manag Science，2001，57（3）：205-224.

［7］ EGE S N.Organic Chemistry［M］.3rd.Lexington：D C Health and Company，1994：510.

（責任編輯：陳石平）

Synthesis of 3-methyl-7-nitrophthalide

MIAO Li1，CAI Peng1，LAI Hu-qing1，YANG Zhi-xiang2，DING Cheng-rong1，QU Jia1，LI Feng-yue1

（1.College of Chemical Engineering and Materials Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310032，China；2.Zhejiang Industrial Environmental Protection Design&Research Institute Co.，Ltd.，Hangzhou 310005，China）

3-methyl-7-nitrophthalide was regarded as an important intermediate for the pyriftalid of pyrimidylsalicylate herbicides，using 3-nitrophthalic acid，acetic anhydride and diethyl malonate as raw materials，3-methyl-7-nitrophthalide was prepared through the successive reactions of dehydration-condensation，Knoevenagel，hydrolysis decarboxylation and borohydride reduction.We investigate the effect of the reaction solvent，reaction temperature，reaction time and the ratio of raw materials and other factors for each step on the yield Under the optimized conditions of reactions，the total yield of 3-methyl-7-nitrophthalide was 57.8%，the purity was 98.8%.The structures of the product and the intermediate were confirmed by IR and1H NMR.This new technology is simple，reasonable and economical，so that it is very suitable for industrial production.

3-nitrophthalic acid；pyrimidinyl thiobenzoate；herbicide；3-methyl-7-nitrophthalide

TQ457.2

A

1006-4303（2013）02-0195-04

2012-02-23

苗 麗（1986-），女，山西忻州人，碩士研究生，研究方向為農(nóng)藥合成及劑型研究，E-mail：miaoli17@163.com.通信作者：來虎欽教授，E-mail：laihuq@tom.com.