葉菁菁，賈玨，董嗣婧，張彩麗，陳軍建，袁國躍

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 鎮(zhèn)江212001)

脂聯(lián)素是脂肪細胞特異分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，具有增加脂肪酸氧化、提高葡萄糖攝取量、改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化及抗炎等作用。已有多項研究表明脂聯(lián)素與乳腺癌密切相關(guān)。Miyoshi 等［1]發(fā)現(xiàn)不論是否處于絕經(jīng)狀態(tài)，低脂聯(lián)素水平都增加了乳腺癌危險性。而Chen等［2]發(fā)現(xiàn)低脂聯(lián)素水平僅增加絕經(jīng)后女性乳腺癌危險，與絕經(jīng)前女性無關(guān)。目前，國內(nèi)亦有多項血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的研究，但由于單一研究結(jié)果可能受多因素的影響，為了減少研究偏倚，提高小樣本研究結(jié)果的統(tǒng)計效能，本研究針對中國漢族女性血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌關(guān)系進行Meta 分析，以進一步探討血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

采用中文檢索詞“脂聯(lián)素”、“乳腺癌”，檢索中國萬方數(shù)據(jù)庫、中國維普數(shù)據(jù)庫及中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫;采用英文檢索詞“adiponectin”、“ACDC”、“ADPN”、“APM1”、“APM-1”、“GBP28 ”、“ACRP30”、“ADIPOQ”、“breast cancer”、“China/Chinese”等檢索荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(EMBASE)、美國醫(yī)學(xué)索引(Medline)，獲得發(fā)表于國外基于中國漢族人群的相關(guān)研究。同時手工檢索當(dāng)前能夠檢索到的參考資料及研究報道。檢索時間為1995年1月至2012年11月。

1.2 文獻篩選

文獻納入標準:①所有納入的試驗均為隨機對照試驗(RCT);②研究內(nèi)容為血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌相關(guān)性;③各文獻研究方法相似，觀察對象均為中國漢族人群;④原始文獻包含足夠的信息量;⑤對于重復(fù)報告文獻采用最近或最大數(shù)據(jù)的文獻。

文獻排除標準:①重復(fù)報告的文獻;②數(shù)據(jù)不完整，無法利用的文獻;③非臨床設(shè)計或涉及治療預(yù)后的文獻;④納入文獻未提供診斷為乳腺癌的診斷依據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

2 名研究人員獨立篩選檢出文獻，通過閱讀題目、摘要和全文確定是否納入。意見不一致時，雙方討論解決，必要時由第三方仲裁。采用數(shù)據(jù)提取表提取以下4 方面信息:研究的基本信息、研究方法、研究對象特征、暴露因素。

1.4 質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的Newcastle-Ottawa質(zhì)量評價量表評價納入研究的偏倚風(fēng)險。此量表包括研究對象選擇4 個條目(4 分)，組間可比性1 個條目(2 分)和結(jié)果測量3 個條目，共9 分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata11.0 軟件進行統(tǒng)計分析。對度量衡單位相同的連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，并計算95%CI，檢驗水平為α =0.01。采用Q 檢驗及I2檢驗對各納入研究結(jié)果進行異質(zhì)性分析(以P＜0.1，I2＜50%為檢驗水準)，根據(jù)異質(zhì)性大小選擇固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的初步評估，通過觀察其對稱性，進一步采用Egger 直線回歸法評價發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本情況

共檢出相關(guān)文獻79 篇，最終納入8 篇文獻［3-10]。最后入選乳腺癌患者481 人，健康對照組346 人。均為病例對照研究，乳腺癌診斷均為術(shù)后病理確診。均采用ELISA 法測定血清脂聯(lián)素水平(表1)。

表1 入選的隨機對照研究的基本資料Tab 1 Characteristics of the randomized controlled trials included in the meta-analysis

2.2 統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果

2.2.1 脂聯(lián)素與乳腺癌的關(guān)系 在8 篇文獻中，有7 篇文獻報道了血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系，運用Q 檢驗對納入7 項研究進行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性檢驗χ2值為37.27，P＜0.1，說明各研究間效應(yīng)量是異質(zhì)的，本組采用隨機效應(yīng)模型D-L 法進行數(shù)據(jù)合并，合并后數(shù)據(jù)顯示在乳腺癌組中血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常對照組，合并WMD 值為-2.412，95%CI(-3.173，-1.651)，P＜0.01(圖1)。

2.2.2 脂聯(lián)素與絕經(jīng)前乳腺癌的關(guān)系 在8 篇文獻中，有4 篇文獻提供了絕經(jīng)前乳腺癌患者與健康對照組絕經(jīng)前女性完整的數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗χ2值為7.09，P=0.069，說明各研究間效應(yīng)量是異質(zhì)的，故采用隨機效應(yīng)模型，合并WMD 值為-1.884，95%CI(-2.770，-0.998)，P＜0.01(圖2)，表明絕經(jīng)前乳腺癌患者血清脂聯(lián)素水平顯著低于絕經(jīng)前健康女性。

圖1 脂聯(lián)素與乳腺癌關(guān)系的Meta 分析Fig 1 Effect of adiponetin on breast cancer

圖2 脂聯(lián)素與絕經(jīng)前乳腺癌關(guān)系的Meta 分析Fig 2 The role of adiponectin in premenopausal women with breast cancer

2.2.3 脂聯(lián)素與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系 考慮到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對乳腺癌臨床預(yù)后的影響，納入研究血清脂聯(lián)素水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的3 篇文獻，統(tǒng)計結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗χ2值為11.08，P=0.004，說明各研究間效應(yīng)量是異質(zhì)的，故采用隨機效應(yīng)模型，合并WMD 值為-1. 981，95%CI(-3. 238，-0. 724)，P=0.002，表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中血清脂聯(lián)素水平低于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組(圖3)。

圖3 脂聯(lián)素與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的Meta 分析Fig 3 Effect of adiponetin on prognosis of breast cancer

2.3 發(fā)表偏倚分析

應(yīng)用Stata11.0 軟件包的漏斗圖定性分析發(fā)表偏倚，以各研究WMD 值和樣本含量繪制漏斗圖，結(jié)果表明存在一定的不對稱性。進一步利用Begg 及Egger 直線回歸法進行發(fā)表偏倚檢驗，P=0.374，提示偏倚對統(tǒng)計結(jié)果真實性無顯著影響。

3 討論

Xu 等［11]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)血清低脂聯(lián)素水平是結(jié)腸癌的獨立危險因素之一。本研究共納入8 篇中國漢族女性血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的文獻，累計乳腺癌患者481 人，健康對照組346 人。Meta 分析結(jié)果顯示，不論是否處于絕經(jīng)狀態(tài)，中國漢族女性乳腺癌患者血清脂聯(lián)素水平較正常人群均明顯降低，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清脂聯(lián)素水平低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，提示低脂聯(lián)素血癥與乳腺癌發(fā)病及預(yù)后不良相關(guān)。

為了探討低脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系，2005年Kang 等［12]篩選5種乳腺癌細胞株，確定這些乳腺癌細胞系的增殖均直接受到脂聯(lián)素的調(diào)節(jié)，并發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以誘導(dǎo)細胞株凋亡，這為脂聯(lián)素與乳腺癌的關(guān)系提供了直接的證據(jù)。目前脂聯(lián)素對乳腺癌的抑制作用尚未闡明，Wang 等［13]研究表明脂聯(lián)素能通過抑制GSK3β/β-catenin 的磷酸化，抑制細胞內(nèi)β 連環(huán)蛋白的聚集和核內(nèi)的活動，降低細胞周期蛋白D1 的表達，影響細胞周期并誘導(dǎo)細胞凋亡，從而降低乳腺的侵襲性。Jardé 等［14]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素通過下調(diào)絲裂原活化蛋白酶(MAPK)的mRNA 水平抑制乳腺癌細胞的生長。脂聯(lián)素還可以通過影響凋亡基因如Bax、p53 和抗凋亡基因的表達，調(diào)節(jié)乳腺癌細胞的增殖和凋亡［15]。Br?kenhielm 等［16]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對血管的生成起負調(diào)節(jié)作用，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

納入本Meta 分析的各項研究可能存在的缺陷:①入選均為病例對照研究，缺乏脂聯(lián)素水平與乳腺癌發(fā)生關(guān)系的前瞻性研究;②部分研究病例與對照組間存在一些主要特征的差異，兩組間匹配欠佳;③所有研究均僅測定血清總脂聯(lián)素水平，并未對脂聯(lián)素不同形式作出分析;④大部分研究在探討脂聯(lián)素與乳腺癌關(guān)系時，未提供乳腺癌雌激素受體或孕激素受體數(shù)據(jù)。

綜上，本研究提示，乳腺癌患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于正常女性，低血清脂聯(lián)素水平可能是乳腺癌發(fā)生的危險因素，但由于納入本次Meta 分析各研究間異質(zhì)性明顯，且各研究存在一些可能的缺陷，血清脂聯(lián)素水平與乳腺癌關(guān)系需進一步研究。

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