馬海波，李國海，寧厚梅，王冬青，李一云

(1.江蘇大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江212001;2.鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院心理衛(wèi)生中心，江蘇 鎮(zhèn)江212001;3.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院影像科，江蘇 鎮(zhèn)江212002)

雙相障礙躁狂是一種常見的慢性精神疾病，發(fā)病 率及病死率高，治療困難，給患者本人、家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)［1]，其神經(jīng)生物學(xué)機制尚不清楚［2-3]。近來，國外一些研究者利用磁共振波譜分析雙相躁狂患者腦組織的生化代謝來探索雙相躁狂發(fā)病的生化機制。研究發(fā)現(xiàn)，前額葉皮質(zhì)是雙相躁狂發(fā)病的關(guān)鍵腦區(qū)，尤其是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，與人類的記憶和情感密切相關(guān)［4]。目前，關(guān)于雙相躁狂患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)磁共振波譜的研究，尚未見國內(nèi)文獻(xiàn)報道。本研究采用氫質(zhì)子磁共振波譜(1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)技術(shù)，對雙相躁狂發(fā)作患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)進(jìn)行掃描，觀察其腦區(qū)的N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、谷氨酸復(fù)合物(Glx)、肌酸(Cr)等代謝物特點，探討雙相躁狂發(fā)作的生化機制。

1 對象和方法

1.1 對象

選擇2011年12月至2012年6月就診于鎮(zhèn)江市第四人民醫(yī)院的住院雙相躁狂患者20例，作為雙相躁狂組，其中男11例，女9例，平均年齡(35.6 ±8.5)歲，平均受教育時間(10.2 ±2.6)年，本次發(fā)作平均病程(17.0 ±4.7)d，Bech-Rafaelsen 躁狂量表(BRMS)評分平均為(23.6 ±3.8)分。入選標(biāo)準(zhǔn):符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版雙相障礙躁狂發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)，BRMS 總分≥18 分，無精神活性物質(zhì)濫用史，無顱腦外傷史，無嚴(yán)重的軀體疾病和腦器質(zhì)性疾病史，既往均未接受過電休克治療，所有患者均未服用藥物或停止藥物治療至少1 個月。

選擇志愿參加本研究的職工及其家屬20例，作為對照組，其中男10例，女10例，平均年齡(34.1 ±7.3)歲，平均受教育時間(14.1 ±2.3)年。入選標(biāo)準(zhǔn):既往無精神疾病史，無顱腦外傷及腦器質(zhì)性疾病史，無精神活性物質(zhì)濫用史，一級親屬無重大精神疾病家族史。

兩組性別、年齡和受教育年限差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。

本研究受試者均為右利手，對研究內(nèi)容知情同意，并簽訂知情同意書。

1.2 1H-MRS 檢查

采用西門子公司3.0T 超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)，首先以SE 序列行MRI 常規(guī)掃描排除腦部病變，并為1H-MRS 定位，本研究采用3 軸定位。定位后選定背外側(cè)前額葉皮質(zhì)為感興趣區(qū)(32×32)，體素大小為5mm×5 mm×15 mm，避開顱骨、脂肪、氣腔及腦脊液等結(jié)構(gòu)，并使用飽和帶，避免周圍組織對檢查結(jié)果的影響。體素內(nèi)勻場、水抑制均由掃描程序自動完成。采用多體素3D-CSI 序列進(jìn)行1H-MRS掃描，重復(fù)時間為1700 ms，回復(fù)時間為135 ms。掃描完成后使用隨機LEONARDO 程序進(jìn)行基線、相位校正。所有的圖像采集及后處理工作均由同一位影像學(xué)醫(yī)師操作完成，確保波譜的穩(wěn)定性。測定NAA、Glx、Cr 等生化物質(zhì)水平，計算NAA/Cr、Glx/Cr 比值。

1.3 量表評定

在1H-MRS 掃描之前由同一位有經(jīng)驗的精神科醫(yī)師對受試者做一般情況調(diào)查，并對雙相躁狂患者進(jìn)行BRMS 測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0 軟件包進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗;計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)

表示;兩組間均數(shù)比較采用t 檢驗;所有代謝指標(biāo)與病程及BRMS 評分的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析;以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的1H-MRS 檢測結(jié)果

兩組背外側(cè)前額葉皮質(zhì)定位及氫質(zhì)子磁共振波譜圖見圖1。

雙相躁狂組雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr 值明顯低于對照組(P 均＜0.05)。雙相躁狂組左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)Glx/Cr 值明顯高于對照組(P＜0.05)，而其右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)Glx/Cr 值為與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

圖1 背外側(cè)前額葉皮質(zhì)定位及氫質(zhì)子磁共振波譜圖Fig 1 1H-MRS analysis ofdorsolateral prefrontal cortex region in healthy controls and patients with bipolar mania

表1 雙相躁狂組與對照組背外側(cè)前額葉皮質(zhì)氫質(zhì)子磁共振波譜檢測結(jié)果比較±sTab 1 Comparison of the 1H-MRS test results indorsolateral prefrontal cortex between bipolar mania patients and healthy control subjects

表1 雙相躁狂組與對照組背外側(cè)前額葉皮質(zhì)氫質(zhì)子磁共振波譜檢測結(jié)果比較±sTab 1 Comparison of the 1H-MRS test results indorsolateral prefrontal cortex between bipolar mania patients and healthy control subjects

NAA/Cr:N-乙酰天門冬氨酸/肌酸;Glx/Cr:谷氨酸復(fù)合物/肌酸;

組別n 左側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì) 右側(cè)背外側(cè)額葉皮質(zhì)NAA/Cr Glx/Cr NAA/Cr Glx/Cr對照組20 1.51 ±0.28 0.11 ±0.03 1.53 ±0.24 0.12 ±0.09雙相躁狂組 20 1.24 ±0.26 0.16 ±0.08 1.34 ±0.25 0.12 ±0.10 t 值 3.091 2.332 2.395 0.017 P 值0.004 0.025 0.022 0.986

2.2 雙相躁狂組背外側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr、Glx/Cr 值與病程及BRMS 評分的相關(guān)性

Pearson 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，雙相躁狂組雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr、Glx/Cr 值與病程及BRMS 評分均無明顯相關(guān)性(P 均＞0.05)。見表2。

表2 雙相躁狂組背外側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr 值、Glx/Cr 值與病程及BRMS 評分的相關(guān)性Tab 2 Relationship between metabolite levels，course ofdisease and BRMS score in bipolar mania patients

3 討論

目前，國外關(guān)于雙相躁狂患者磁共振波譜的研究報道很少，波譜成像的方法以及技術(shù)參數(shù)也不一致;國內(nèi)關(guān)于雙相躁狂患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)磁共振波譜的研究，尚未見報道。本研究受試者均未服用藥物，復(fù)發(fā)患者停止藥物治療至少1 個月，較大程度地減少了藥物治療可能產(chǎn)生的影響。

NAA 主要存在于神經(jīng)元和突觸中，可作為神經(jīng)元密度的標(biāo)志［5]，能較敏感地反映神經(jīng)元功能變化。Kalayci 等［6]研究發(fā)現(xiàn)，雙相躁狂患者背外側(cè)前額葉NAA 水平低于正常對照組;本研究發(fā)現(xiàn)，雙相躁狂組雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr 值均低于正常對照組，提示雙相障礙患者背外側(cè)前額葉可能存在生化物質(zhì)的改變。Scherk 等［7]研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙Ⅰ型患者背外側(cè)皮質(zhì)NAA 含量與正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義;Michael 等［8]研究發(fā)現(xiàn)，雙相躁狂患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA 值較正常對照組高。上述研究結(jié)果不一致的原因可能是磁共振設(shè)備的場強、采用的技術(shù)參數(shù)以及樣本選擇的大小不一。NAA 是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)信號交流的關(guān)鍵成分，通過NAA，神經(jīng)元從支持細(xì)胞得到代謝配合，絕緣隔絕和結(jié)構(gòu)的支撐［9]。NAA 含量降低，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)信號交流發(fā)生障礙，進(jìn)而可能導(dǎo)致雙相躁狂癥狀的出現(xiàn)。本研究結(jié)果表明，雙相障礙躁狂發(fā)作患者可能存在背外側(cè)前額葉神經(jīng)生化異常，NAA 含量降低可能是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)記憶和情感加工障礙的生化基礎(chǔ)。

谷氨酸廣泛分布于大腦皮質(zhì)，由神經(jīng)末梢釋放，被鄰近的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞攝取并轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。人體中的谷氨酸鹽水平反映了谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的活性［10]。谷氨酸主要在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)合成，可能與心境障礙的發(fā)病有關(guān)［11]。Michael 等［12]研究發(fā)現(xiàn)，急性躁狂發(fā)作患者左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)Glx 含量高于正常對照組，提示背外側(cè)前額葉皮質(zhì)谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)可能與躁狂發(fā)生的生化機制有關(guān)。此外，Yüksel 等［13]研究也發(fā)現(xiàn)，雙相躁狂患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)Glx 含量高于正常對照組，提示雙相躁狂患者的谷氨酸能系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)代謝功能亢進(jìn)。本研究結(jié)果顯示，雙相躁狂組左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)Glx/Cr 值高于正常對照組;上述結(jié)果表明，Glx 含量在急性躁狂發(fā)作患者和雙相躁狂發(fā)作患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)中均增加，提示Glx 含量增加可能是躁狂發(fā)作的一個特征性生化改變。Glx 含量增加說明谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的活性增強，提示可能是背外側(cè)前額葉皮質(zhì)谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)參與了雙相躁狂的發(fā)生。

本研究未發(fā)現(xiàn)雙相躁狂患者雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr 值、Glx/Cr 值與其病程及BRMS 評分存在相關(guān)性，提示雙相躁狂患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)NAA/Cr、Glx/Cr 的變化相對比較穩(wěn)定，不隨病程及病情嚴(yán)重程度的變化而變化。

本研究未將雙相Ⅰ型和雙相2 型進(jìn)行區(qū)分，僅選擇背外側(cè)前額葉皮質(zhì)作為感興趣區(qū)，未能進(jìn)行多個腦區(qū)之間的比較研究，尚存在一定的局限性，而且樣本量小，因此，有待在以后的研究中進(jìn)一步完善。

［1]Beentjes TA，Goossens PJ，Poslawsky IE. Caregiver burden in bipolar hypomania and mania:a systematic review［J]. Perspect Psychiatr Care，2012，48(4):187-197.

［2]Sassi RB，Stanley JA，Axelson D，et al. Reduced NAA levels in thedorsolateral prefrontal cortex of young bipolar patients［J]. Am J Psychiatry，2005，162(11):2109-2115.

［3]Fekadu A，Wooderson SC，Markopoulo K，et al. What happens to patients with treatment-resistantdepression?A systematic review of medium to long term outcome studies［J]. J Affect Disord，2009，116(1/2):4-11.

［4]Balconi M，F(xiàn)errari C. Emotional memory retrieval. rTMS stimulation on left DLPFC increases the positive memories［J]. Brain Imaging Behav，2012，6(3):454-461.

［5]Yildiz-Yesiloglu A，Ankerst DP. Review of 1H magnetic resonance spectroscopy findings in majordepressivedisorder:a meta-analysis［J]. Psychiatry Res，2006，147(1):1-25.

［6]Kalayci D，Ozdel O，S?zeri-Varma G，et al. A proton magnetic resonance spectroscopy study in schizoaffectivedisorder:comparison of bipolardisorder and schizophrenia［J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2012，37(1):176-181.

［7]Scherk H，Backens M，Schneider-Axmann T，et al. Cortical neurochemistry in euthymic patients with bipolar Idisorder［J]. World J Biol Psychiatry，2009，10(4):285-294.

［8]Michael N，Erfurth A，Pfleiderer B. Elevated metabolites withindorsolateral prefrontal cortex in rapid cycling bipolardisorder［J]. Psychiatry Res，2009，172(1):78-81.

［9]崔立謙，李濤. 雙相情感障礙的氫質(zhì)子波譜研究進(jìn)展［J]. 國際精神病學(xué)雜志，2009，36(4):203-206.

［10]Xu S，Yang J，Li CQ，et al. Metabolic alterations in focally activated primary somatosensory cortex of alpha-chloralose-anesthetized rats measured by 1H MRS at 11.7 T［J]. Neuroimage，2005，28(2):401-409.

［11]Benedetti F，Calabrese G，Bernasconi A，et al. Spectroscopic correlates of antidepressant response to sleepdeprivation and light therapy:a 3.0 Tesla study of bipolardepression［J]. Psychiatry Res，2009，173(3):238-242.

［12]Michael N，Erfurth A，Ohrmann P，et al. Acute mania is accompanied by elevated glutamate/glutamine levels within the leftdorsolateral prefrontal cortex［J]. Psychopharmacology(Berl)，2003，168(3):344-346.

［13]Yüksel C，?ngür D. Magnetic resonance spectroscopy studies of glutamate-related abnormalities in mooddisorders［J]. Biol Psychiatry，2010，68(9):785-794.