劉小軍　馮艷廣　王俊麗等

【摘 要】目的：探討重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效。方法：選取難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者15例，給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg，每周2次注射；甲氨蝶呤，每次7.5 mg，每周1次，口服。用藥8周，觀察患者晨僵時(shí)間、患者評(píng)估的疼痛VAS評(píng)分、患者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分、醫(yī)生評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分、健康狀況問卷（HAQ）、患者DAS28及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等治療前后的變化。結(jié)果：15例患者經(jīng)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療后，癥狀明顯改善。部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論：重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全有效。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；難治性；腫瘤壞死因子；甲氨蝶呤；受體-抗體融合蛋白；治療

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatiod arthritis，RA）是一種病因不明的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為慢性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎。目前首選改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）治療，療效顯著。但仍有部分患者治療效果不佳，稱為難治性RA[1]。筆者把難治性RA定義為：確診RA患者經(jīng)非甾體類抗炎藥或2種

DMARDs治療6個(gè)月或1種DMARI治療1年，病情仍活動(dòng)。筆者運(yùn)用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rh-TNFR：FC）甲氨蝶呤治療難治性RA15例，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年9月至2012年11月在本院就診的門診和住院RA患者15例，男1例，女14例；年齡18～65歲，平均（40.2±12.6）歲；病程1.75～10年，中位數(shù)3.65年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，符合難治性RA標(biāo)準(zhǔn)，且疾病處于活動(dòng)期。

2 方 法

2.1 治療方法 15例患者均給予rh-TNFR：Fc每次25 mg，每周2次注射，同時(shí)給予甲氨蝶呤7.5 mg，每周1次，口服。連續(xù)用藥8周。

2.2 觀察指標(biāo) 患者在第1次用藥及在此后4，8周到醫(yī)院隨訪，觀察下列指標(biāo)：晨僵時(shí)間、患者評(píng)估的疼痛VAS評(píng)分、患者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分、醫(yī)生評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分、健康狀況問卷（HAQ）、DAS28。實(shí)驗(yàn)室輔助檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)，肝、腎功能，紅細(xì)胞沉降率（ESR），C-反應(yīng)蛋白（CRP）。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照ACR所制訂的ACR20、ACR50、ACR70標(biāo)準(zhǔn)[3]。ACR20的定義，患者疼痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（28個(gè)）有20%的改善以及下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：①患者評(píng)估的疼痛VAS評(píng)分；②患者評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分；③醫(yī)生評(píng)估的疾病總體狀況VAS評(píng)分；④健康狀況問卷（HAQ）；⑤急性期反應(yīng)物（ESR或CRP）。ACR50、ACR70采用相同的標(biāo)準(zhǔn)分別定義為50%及70%的改善。

2.4 安全性評(píng)估 研究階段收集治療過程中發(fā)生的所有不良反應(yīng)，并記錄其強(qiáng)度與藥物的關(guān)系及所采取的對(duì)應(yīng)措施。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 患者治療后ACR指標(biāo)改善比較 治療后4周和8周比較，患者ACR20、 ACR50 、ACR70改善呈上升趨勢，見表1。

3.2 患者治療前后臨床指標(biāo)比較 治療4周和治療8周后與治療前比較，ESR、CRP、晨僵時(shí)間、DAS28均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見表2。

3.3 不良反應(yīng) 2例患者出現(xiàn)注射部位輕度紅腫、瘙癢，改變注射部位后，紅腫、瘙癢消失。所有患者均無胃腸道反應(yīng)、感染、骨髓抑制及肝酶升高等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 討 論

RA是一種以進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎、滑膜和骨侵蝕為主的自身免疫性疾病。我國患病率約為 0.32%～0.36%[3]。目前，RA的治療主要以防止關(guān)節(jié)破壞，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，最大限度地提高患者的生活質(zhì)量為目標(biāo)。TNF-α在RA的發(fā)病及炎癥過程中起到非常關(guān)鍵的作用，最終導(dǎo)致滑膜炎癥和關(guān)節(jié)軟骨的損傷[4]。TNF-α拮抗劑可減輕炎癥及關(guān)節(jié)破壞，緩解RA病情。

DMARDs因療效確切、價(jià)格便宜，已成為公認(rèn)的治療RA的首選治療藥物，是目前控制RA病情的主要藥物。但是部分患者應(yīng)用DMARDs缺乏療效，導(dǎo)致殘疾，難治性RA目前仍然是治療的難點(diǎn)。rh-TNFR：Fc通過拮抗TNF-α而取得治療效果。國內(nèi)外研究證實(shí)，運(yùn)用rh-TNFR：Fc治療RA取得較好的療效，癥狀、體征和功能均有改善，能抑制關(guān)節(jié)破壞，不良反應(yīng)較低[5-6]。有研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，rh-TNFR：Fc 在難治性RA的治療中療效顯著。

本研究中的15例患者對(duì)傳統(tǒng)DMARDs治療反應(yīng)差，在rh-TNFR：Fc聯(lián)合甲氨蝶呤治療8周后，達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70改善指標(biāo)的百分比分別是73.33%、46.67%、33.30%。炎性指標(biāo)和疾病活動(dòng)度指標(biāo)較治療前明顯下降，臨床療效明顯。15例患者中僅有2例出現(xiàn)注射部位輕微反應(yīng)，未出現(xiàn)感染、轉(zhuǎn)氨酶升高、嚴(yán)重過敏等不良反應(yīng)。rh-TNFR：Fc的注射部位反應(yīng)一般程度較輕，可改變注射部位，無需特殊處理。rh-TNFR：Fc為難治性RA的治療提供了新的方法，能明顯改善患者的臨床癥狀。

本研究結(jié)果顯示，rh-TNFR：Fc聯(lián)合甲氨蝶呤治療難治性RA能達(dá)到臨床癥狀緩解，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于本研究病例少、時(shí)間短、無對(duì)照組，缺乏放射學(xué)指標(biāo)等不足，尚需大規(guī)模、前蟾性、雙盲性、多中心對(duì)照研究驗(yàn)證。

5 參考文獻(xiàn)

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