馮建華??張萌??王殿云??焦素杰

[摘要]目的 探討清熱解毒方對(duì)2型糖尿?。═2DM）患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、空腹血糖（FBG）及糖化血紅蛋白（HbA1C）水平的干預(yù)作用。 方法 將134例T2DM患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組給予清熱解毒合劑口服治療，對(duì)照組采用鹽酸二甲雙胍口服治療，兩組療程均為8周，治療前后測(cè)定TNF-α、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG、HbA1C以及臨床癥狀的變化。 結(jié)果 治療后兩組TNF-α、IL-6、FINS、HOMA-IR、FBG及HbA1C均明顯下降，臨床癥狀明顯改善；其中試驗(yàn)組的TNF-α、IL-6降低較對(duì)照組更為顯著（P<0.05），臨床主要癥狀改善更為顯著（P<0.05），兩組患者FINS、HOMA-IR、FBG及HbA1C治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 清熱解毒方可能通過(guò)調(diào)控炎癥因子的水平，改善IR，起到降低血糖的作用。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病；炎癥因子；中醫(yī)藥療法；清熱解毒方

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2013）08-09-06

2型糖尿?。═2DM）的發(fā)病原因可歸結(jié)為胰島素抵抗（IR）和胰島β細(xì)胞功能受損。研究證實(shí)：免疫因素或炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致β細(xì)胞功能衰竭的重要原因，大量的免疫炎癥介質(zhì)參與了上述過(guò)程，說(shuō)明T2DM與慢性低度炎癥相關(guān)[1]。作者提出炎癥因子屬中醫(yī)“內(nèi)生之毒”的理論假說(shuō)，以清熱解毒為主的治法可降低炎癥因子，起到改善IR，降低血糖的作用。為驗(yàn)證之一假說(shuō)，進(jìn)行了本臨床研究探討。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源及篩選流程

2005年4月～2010年10月共收集T2DM 143例，以隨機(jī)表的形式分為兩組，即中藥組89例，雙胍組54例。兩組共脫落9例，最后134例完成試驗(yàn)（中藥組84例，雙胍組50例）。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO糖尿病專家委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999年）[2]，凡符合下述條件之一者即可診斷

為糖尿病：（1）糖尿病癥狀（即多飲、多食、多尿及不能解釋的體重下降），加任意時(shí)間血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖（FPG）≥7.0 mmo1/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）2 h PG≥11.1 mmol/L。（2）無(wú)糖尿病癥狀，另一次FPG≥7.0 mmol/或另一次隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或OGTT 2 h PG≥11.1 mmol/L。

空腹指8～10 h內(nèi)無(wú)任何熱量的攝入；任意時(shí)間指1日內(nèi)任何時(shí)間，無(wú)論上一次進(jìn)餐時(shí)間及食物攝入量；OGTT采用75 g無(wú)水葡萄糖，溶于300 mL水中，5 min內(nèi)飲用完，從飲第一口葡萄糖水開始計(jì)算至2 h測(cè)定靜脈血漿葡萄糖。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]的有關(guān)內(nèi)容，結(jié)合臨床擬定為肺胃熱盛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)證。標(biāo)準(zhǔn)如下：主證：口渴喜飲、消谷善饑、心煩燥熱；次證：自汗、口舌生瘡、牙齦腫痛、皮膚瘡瘍，溲黃便秘；舌脈：舌紅苔黃、脈弦滑數(shù)。

1.2.3 中醫(yī)癥狀體征評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（表1）

1.2.4 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）凡符合上述糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者，年齡在20～60歲之間者，性別不限；（2）未接受降糖藥和胰島素治療，或僅服用鹽酸二甲雙胍治療而血糖仍控制不理想者；（3）無(wú)嚴(yán)重原發(fā)性疾病以及近期無(wú)嚴(yán)重感染者；（4）同意簽訂《知情同意書》者。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）雖然血糖高于正常，但試驗(yàn)導(dǎo)入階段通過(guò)飲食控制、增加活動(dòng)量等，血糖檢測(cè)下降至診斷值以下者；（2）妊娠或哺乳期婦女及可能對(duì)本藥過(guò)敏者；（3）合并有其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（4）近1個(gè)月內(nèi)有重度糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂以及合并感染者；（5）不愿合作者，指不能配合飲食控制或不能按規(guī)定用藥而影響療效判定者及精神病患者。

1.2.6 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）未按規(guī)定用藥和復(fù)診、復(fù)查者；（3）資料不全等影響療效或安全性判定者。

1.3 一般資料

1.3.1 兩組患者性別分布 中藥組84例，男45例，女39例，男女之比為1∶0.87，雙胍組50例，男27例，女23例，男女之比為1∶0.85，兩組患者性別比較，經(jīng)x2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3.2 兩組患者年齡分布

兩組患者年齡分布比較，經(jīng)Ridit分析，P>0.05，平均年齡比較采用t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表2。

1.3.3 兩組患者體重（BMI）比較 BMI=體重（kg）/身高（m）2。兩組患者BMI分布比較，采用Ridit分析，BMI比較采用t檢驗(yàn)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表3。

1.3.4 兩組患者治療前中醫(yī)單項(xiàng)癥狀體征比較 經(jīng)Ridit分析，兩組患者中醫(yī)單項(xiàng)癥狀體征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表4。

1.3.5 兩組患者治療前中醫(yī)癥狀體征積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)癥候積分經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表5。

1.3.6 試驗(yàn)組與健康人群血清TNF-α、IL-6水平比較 本試驗(yàn)選擇健康體檢人員30例，作為對(duì)照，檢測(cè)其血清TNF-α、IL-6水平，以觀察與糖尿病組炎癥因子水平的比較。30例健康人員男17例、女13例，年齡最小25歲、最大65歲，平均年齡（58.18±5.71）歲。結(jié)果糖尿病組（試驗(yàn)組）血清TNF-α、IL-6水平明顯高于健康人員組，經(jīng)Ridit分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表6。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 （1）基礎(chǔ)治療。①按不同勞動(dòng)強(qiáng)度及體型規(guī)定如下：輕體力勞動(dòng)或超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重者，主食控制在每日250～300 g；一般體力勞動(dòng)者每日300～350 g；重體力勞動(dòng)者每日350～450 g；主食以外所需熱量酌情由副食補(bǔ)充。②運(yùn)動(dòng)：合理運(yùn)動(dòng)，包括日常休息、活動(dòng)和工作。（2）藥物治療。①中藥組：給服清熱解毒合劑（黃連12 g、黃芩12 g、大黃6 g、金銀花30 g、生地15 g、玄參15 g、西洋參6 g、麥冬20 g、丹參20 g）。規(guī)格：真空包裝，150 mL/袋，由山東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室提供。用法：每次服150 mL，每日2次，8周為1個(gè)療程。②雙胍組：給服鹽酸二甲雙胍（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，H20023370，規(guī)格0.5 g/片）每次0.5 g，每日3次，療程同中藥組。

1.4.2 觀測(cè)方法 （1）安全性觀測(cè)。 ①一般體檢項(xiàng)目檢查：包括身高、體重、腰臀圍等，治療前后各檢測(cè)1次。②血、尿、便常規(guī)檢查，心、肝、腎功能，治療前后各檢測(cè)1次。③可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（包括不良反應(yīng)的表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、處理方法等）。（2）療效性觀測(cè)。①治療前后癥狀、體征、舌象、脈象的變化，并根據(jù)輕、中、重程度分別記作1，2，3分，治療前后各記錄1次。②HbA1C、FINS、TNF-α、IL-6，治療前后各測(cè)1次；FPG，治療前后及治療期間每周各測(cè)1次。③HOMA-IR，治療前后各測(cè)1次，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，因HOMA-IR為非正態(tài)分布，分析時(shí)取其自然對(duì)數(shù)，即：HOMA-IR=log FINS×FPG/22.5。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]有關(guān)治療糖尿病臨床指導(dǎo)原則的內(nèi)容擬定。

1.5.1 證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥90%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%但<70%。無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。注：計(jì)算公式為[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

1.5.2 綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分下降≥70%；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)恢復(fù)正常，或較療效前下降30%以上。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分下降≥30%但<70%；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)有一定改善，或較治療前下降≥10%且<30%。無(wú)效：癥狀、體征均無(wú)明顯改善，證候積分下降<30%；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)無(wú)改善，或較治療前下降<10%。

1.5.3 依從性評(píng)價(jià) 比較兩種治療方法的患者依從性：采用藥物計(jì)數(shù)法，清數(shù)受試者剩余的處方藥物量，借以測(cè)估受試者的依從性。用藥依從性=受試者己用的藥物量/受試者應(yīng)用的藥物總量×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用x2檢驗(yàn)，臨床等級(jí)資料比較采用秩和分析。數(shù)據(jù)計(jì)量資料以（）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后癥狀體征的療效比較

中藥組患者治療后癥狀體征有明顯改善，顯效率30.35%，有效率56.01%，總有效率86.36%；其中對(duì)口渴喜飲、心煩燥熱、消谷善饑、自汗、口舌生瘡、大便干結(jié)、舌紅等癥狀的改善尤為明顯，其有效率分別為87.72%、88.00%、84.62%、87.01%、90.90%、87.23%、85.71%，提示清熱解毒方對(duì)T2DM肺胃熱盛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)證的癥狀體征有明顯的治療作用。雙胍組治療后，對(duì)癥狀的改善為：顯效率25.41%，有效率56.76%，總有效率82.16%。組間對(duì)比表明中藥組對(duì)T2DM患者口渴喜飲、心煩燥熱、自汗、消谷善饑、口舌生瘡、大便干結(jié)、舌紅等癥狀的改善作用明顯優(yōu)于雙胍組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，有顯著性差異（P<0.05）。見表 7。

2.2 兩組患者治療前后FPG、HbAlC比較

兩組經(jīng)治療后空腹FPG和HbAlC均有明顯下降，但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表 8。

2.3 兩組患者治療前后FINS、HOMA-IR比較

清熱解毒方可增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，減輕T2DM胰島素抵抗（P<0.05），與雙胍組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表 9。

2.4 兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-6的比較

清熱解毒方可明顯降低T2DM患者血清中TNF-α、IL-6的水平（P<0.05），與雙胍組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表 10。

2.5 兩組患者治療后臨床綜合療效比較

經(jīng)綜合評(píng)定，中藥組總有效率為85.71%，雙胍組總有效率為82.00%，經(jīng)Ridit分析兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表 11。

2.6 安全性分析

結(jié)果顯示，兩組患者治療前后血常規(guī)及肝、腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)經(jīng)t檢驗(yàn)（P>0.05），說(shuō)明清熱解毒方對(duì)人體無(wú)毒副作用。見表12。

2.7 依從性評(píng)價(jià)

兩組依從性經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），中藥組不如雙胍組依從性好，可能與藥物劑型有關(guān)。見表13。

3 討論

糖尿病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，其發(fā)病率隨著人們生活水平的提高、人口的老齡化和生活方式的轉(zhuǎn)變而迅速增加。糖尿病不僅發(fā)病率高，而且其并發(fā)癥多，可以引起全身多器官的慢性并發(fā)癥，致死、致殘率頗高。已經(jīng)成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大健康殺手。

3.1 炎癥因子與2型糖尿病的關(guān)系

一直以來(lái)，胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足被認(rèn)為是T2DM的發(fā)病原因。但近年來(lái)的研究認(rèn)為，T2DM可能是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)在T2DM的發(fā)病機(jī)制中起推波助瀾的作用。這種觀點(diǎn)被稱之為“炎癥學(xué)說(shuō)”。在2005年的美國(guó)糖尿病會(huì)議上，炎癥學(xué)說(shuō)得到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛認(rèn)可，“炎癥因子與T2DM”的關(guān)系已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。

越來(lái)越多的研究顯示，腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、瘦素及C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性因子都與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生有密切的關(guān)系。一項(xiàng)有27 548人參加的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)IL-6升高同時(shí)伴有白介素-1（IL-1）β升高的人更易發(fā)展為2型糖尿病[4-6]。劉紅斌等[7]發(fā)現(xiàn)T2DM及糖尿病足患者血清TNF-α與胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈正相關(guān)，提示TNF-α參與了糖尿病足的形成與發(fā)展。邱毅等[8]研究T2DM大血管病變與CRP、TNF-α、IL-6、IL-l8的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)糖尿病大血管病變組空腹血糖、HbAlC、CRP、TNF-α、IL-6、IL-18水平高于糖尿病無(wú)大血管病變組，提示血中CRP、TNF-α、IL-6、IL-18可能與糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

總之，越來(lái)越多的現(xiàn)代研究表明炎癥反應(yīng)參與了糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。干預(yù)炎癥過(guò)程、抑制慢性亞臨床炎癥已經(jīng)成為治療T2DM新的方向。炎癥學(xué)說(shuō)提出后，許多具有抗炎改善胰島素的抵抗的西藥走進(jìn)了大家的視野。

人們應(yīng)用阿司匹林治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其同時(shí)具降低血糖的作用，其作用機(jī)制可能與阿司匹林通過(guò)非環(huán)氧化酶途徑抑制炎癥通路有關(guān)。他汀類藥物除降脂作用外，還具有獨(dú)立的抗炎作用，包括抑制NF-κB的活性，降低IL-6、CRP、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)。Hilgendorff等[9]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類通過(guò)抑制NF-κB/IκB信號(hào)通路的激活，抑制一系列炎癥因子的合成，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。鹽酸二甲雙胍是口服降糖藥中唯一能降低糖尿病大血管并發(fā)癥的藥物。其作用機(jī)制可能與其降低糖尿病患者體內(nèi)的CRP的水平，改善血管內(nèi)皮功能從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程有關(guān)。大量的臨床研究證實(shí)，鹽酸二甲雙胍能夠通過(guò)抑制核因子活性來(lái)降低體內(nèi)CRP等炎癥因子的水平[10-11]。噻唑烷二酮類通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）來(lái)抑制NF-kB信號(hào)通路來(lái)減輕炎癥反應(yīng)[12]，還可改善血脂譜、提高纖溶系統(tǒng)活性、改善血管內(nèi)皮功能。

3.2 炎癥因子與中醫(yī)“毒”的關(guān)系

炎癥因子一方面可以引起日和糖耐量低減，導(dǎo)致熱毒在體內(nèi)的堆積，而熱毒的堆積又加重了炎癥反應(yīng)；另一方面炎癥因子又可以通過(guò)加快氧化應(yīng)激過(guò)程，產(chǎn)生過(guò)量氧自由基和NO引起胰島β細(xì)胞損傷，加速糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生。這與祖國(guó)醫(yī)學(xué)的“毒”頗為相似。在中醫(yī)學(xué)中“毒”主要指病因及繼發(fā)的病理產(chǎn)物、氣味偏盛之藥性或毒藥、或丹毒、瘟毒、癰疽等部分病癥[13]。熱毒內(nèi)蘊(yùn)既可以煎熬津液，煉液為痰，至痰瘀交阻，又可銷鑠五臟之陰，陰虛火旺，終至痰濁、瘀血、熱毒交互為患，纏綿難愈，變證叢生。

從發(fā)病原因來(lái)看，大多數(shù)糖尿病患者都有肥胖，高脂血癥等易感因素。其平素多有嗜食肥甘、醇酒厚味、辛辣炙煿等不良飲食的習(xí)慣，致脾胃運(yùn)化失職，水谷精微不歸正化，停聚體內(nèi)，反聚為濕、為痰，形成痰濕內(nèi)聚，郁久化熱，消谷耗液，發(fā)為消渴；或郁怒傷肝，肝氣郁結(jié)，或勞心竭慮，營(yíng)謀強(qiáng)思，致郁久化火，火熱內(nèi)燔，消灼肺胃津液發(fā)為消渴；或房事不節(jié)，勞欲過(guò)度，耗損腎精，虛火內(nèi)生，火因水竭而益烈，水因火竭而益干，終至腎虛肺燥胃熱俱現(xiàn)，發(fā)為消渴。熱毒灼傷肺津，則面赤烘熱、多汗、口燥咽干、口渴喜飲；熱傷脾胃則消谷善饑、牙齦腫痛、皮膚瘡瘍，溲黃便干，舌紅苔黃、脈弦而有力；熱毒下耗腎水，致腎陰不足，虛火內(nèi)擾，則口干咽燥，腰膝酸軟，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)等。

消渴既成，生理病理產(chǎn)物積而成毒。毒邪留積體內(nèi)而損害臟腑，導(dǎo)致臟腑虧虛，臟腑虧虛，運(yùn)化代謝不及，生理病理產(chǎn)物日益堆積，內(nèi)毒更盛。熱毒進(jìn)一步損傷體內(nèi)正氣，導(dǎo)致變證叢生。灼傷肺津，肺失滋養(yǎng)，日久可并發(fā)肺癆；腎陰虧損，肝失濡養(yǎng)，肝腎精血不能上乘耳目，則可并發(fā)白內(nèi)障，雀目、耳聾；燥熱內(nèi)結(jié)，營(yíng)陰被灼，脈絡(luò)瘀阻，蘊(yùn)毒成膿，則發(fā)為瘡癤癰疽。

3.3 “內(nèi)生之毒”與糖“毒”、脂“毒”的關(guān)系

內(nèi)生之毒是由內(nèi)、外之邪傷人，導(dǎo)致臟腑功能受損，氣血津液運(yùn)行不暢，機(jī)體的生理病理產(chǎn)物代謝障礙，留積體內(nèi)，日久化熱，積熱成毒。或?yàn)轱嬍巢还?jié)，過(guò)食肥甘、脾胃受損，運(yùn)化失常，痰濕壅結(jié)，胃腸積熱為毒；或?yàn)榍橹敬碳ぃ螝庥艚Y(jié)，氣滯血瘀化熱成毒；或?yàn)橄始瘸缮聿±懋a(chǎn)物積而成毒。而毒邪傷人“其性烈善變”，損傷人體的氣血津液，兩者相合則因毒借火勢(shì)，“熱挾毒性”多直傷臟腑致變證叢生。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“糖毒性”和“脂毒性”有著極為密切的聯(lián)系。

脂毒性是指血循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）濃度過(guò)高以及脂肪組織分泌的各種脂肪素含量增高所引起的致糖尿病作用?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，脂肪細(xì)胞是一種新型的內(nèi)分泌細(xì)胞，在人體的新陳代謝中起著非常重要的作用。在饑餓沒(méi)有足夠的熱量供應(yīng)時(shí)，機(jī)體就會(huì)通過(guò)脂肪動(dòng)員釋放出游離脂肪酸（FFA）來(lái)供能。當(dāng)攝入的熱量過(guò)多時(shí)，所產(chǎn)生的過(guò)多的不能被充分利用的FFA，就會(huì)進(jìn)入肝臟、胰島β細(xì)胞及體內(nèi)的其他組織細(xì)胞中，干擾細(xì)胞的正常功能，從而產(chǎn)生胰島素抵抗[14]。FFA還可在多個(gè)方面影響糖的代謝，引起細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、磷酸化、糖原合成、氧化等方面的缺陷并抑制胰島素介導(dǎo)的糖原合成，減少胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取[15]。向薇等[16]研究發(fā)現(xiàn)脂毒性可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡增加，加速胰島β細(xì)胞功能受損，并最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。

糖毒性是指體內(nèi)的葡萄糖濃度持續(xù)升高，從而對(duì)機(jī)體的組織、器官造成損傷的過(guò)程?，F(xiàn)代研究認(rèn)為持續(xù)的高血糖除可造成β細(xì)胞凋亡，損害胰島β細(xì)胞的功能外，還可通過(guò)影響細(xì)胞中NF-κB信號(hào)通路，引起胰島細(xì)胞功能的紊亂[17]。陳瑩暉等[18]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)高血糖可以促進(jìn)胰島細(xì)胞的凋亡，在高血糖的作用下活性氧物質(zhì)（ROS）代謝產(chǎn)物丙二醛（MDA）增多，通過(guò)激活細(xì)胞中的解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）的方式引起胰島細(xì)胞胰島素分泌功能受損，認(rèn)為這是糖毒性對(duì)胰島β細(xì)胞損害的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。

糖毒、脂毒易阻滯氣機(jī)，氣機(jī)運(yùn)行不暢，則血滯為瘀，氣郁日久，郁而化熱，積而成毒，漸致熱毒互結(jié)，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷，阻于經(jīng)絡(luò)，滯于臟腑，則變證叢生。

3.4 治法及方藥分析

炎癥因子屬于祖國(guó)學(xué)的“內(nèi)生之毒”。熱毒蘊(yùn)結(jié)，氣陰耗傷貫穿病程的始終；熱毒當(dāng)予清解，陰傷當(dāng)予滋養(yǎng)?；谝陨侠碚摂M定清熱解毒方以治療，方中黃連清熱、瀉火、解毒為君；黃芩清熱、瀉火、解毒，善清上焦及肺經(jīng)之實(shí)熱；大黃攻積滯、清熱瀉火兼能涼血祛瘀解毒，可使腑氣通降，蕩滌熱毒積滯；金銀花清熱解毒、涼血，三藥合為臣，共奏清熱解毒之功；玄參、生地、西洋參、麥冬清熱涼血、養(yǎng)陰生津，且能防君、臣藥苦寒傷陰之弊，共為佐藥；丹參涼血活血用為使。諸藥配伍，共奏清熱解毒、養(yǎng)陰生津之功。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者服用清熱解毒方可以明顯降低體內(nèi)的TNF-α及IL-6的水平，改善IR，減輕炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的胰島β細(xì)胞損傷，及時(shí)有效的糾正糖尿病患者體內(nèi)的糖代謝紊亂，從而延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，證實(shí)清熱解毒為主的中醫(yī)治療方法是一條重要的途徑。

本研究針對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)糖尿病炎癥發(fā)病學(xué)說(shuō)的理論，提出了炎癥反應(yīng)為中醫(yī)學(xué)“內(nèi)生之毒”的理論假說(shuō)。毒邪內(nèi)聚，熱毒傷陰，是消渴病及各種變證發(fā)生的基本病機(jī)；治療宜清熱解毒為主、佐以養(yǎng)陰生津。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，T2DM模型大鼠存在炎癥反應(yīng)，瘦素抵抗及NF-κB/IκB炎癥通路的過(guò)度激活。清熱解毒方可以降低大鼠體內(nèi)的炎癥因子水平并抑制NF-κB/IκB炎癥通路，緩解瘦素抵抗[19]。本試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，134例證屬肺胃熱盛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)的T2DM患者血清TNF-α及IL-6水平明顯高于正常人，經(jīng)過(guò)清熱解毒方干預(yù)后患者的癥狀、體征明顯改善，血清TNF-α、IL-6明顯降低，IR程度亦得到顯著改善。本研究證明了清熱解毒方的臨床有效性和安全性，驗(yàn)證了“內(nèi)生之毒”的理論假說(shuō)。

本研究證實(shí)，清熱解毒方顯著改善T2DM證屬肺胃熱盛、熱毒內(nèi)蘊(yùn)證患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床癥候，且無(wú)毒副作用，為T2DM的治療開辟了新的思路和方法。

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（收稿日期：2013-03-07）