朱 巖,朱文麗

(1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,北京 100191;2.北京市朝陽區(qū)疾病預(yù)防控制中心，北京 100026)

結(jié)核病是目前全球性的公共衛(wèi)生問題。是嚴(yán)重危害人民群眾健康的呼吸道傳染病，被列為我國重大傳染病之一。眾所周知，我國自1991年制定《全國結(jié)核病防治工作規(guī)劃》以來，結(jié)核病防治取得了很大的成績，治愈傳染源是最重要的預(yù)防措施。規(guī)劃中確定的標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案主要使用的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物，對肝臟有不同程度毒性，進(jìn)而降低患者對治療的依從性，這將直接影響結(jié)核病的防治。因此肺結(jié)核患者在抗結(jié)核化療時(shí)有重點(diǎn)的選用保肝藥，對于減少或避免因抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷的不規(guī)則化療具有重大意義。我國是乙型肝炎高負(fù)擔(dān)國家,結(jié)核病患者合并感染率高,因此，更應(yīng)重視肝損害發(fā)生的危險(xiǎn)性[1]。為既能進(jìn)行有效化療又可減少或避免藥物性肝損傷的發(fā)生,我們對2009年11月-2011年2月對初治肺結(jié)核患者采用復(fù)方益肝靈預(yù)防藥物性肝損傷的治療，現(xiàn)將療效結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 2009年11月-2011年2月在北京市朝陽區(qū)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病門診部就診的初治活動(dòng)性肺結(jié)核病患者。均具備下列條件：1)年齡15～82歲男性或女性患者；2)臨床表現(xiàn)有咳嗽、咳痰、咳血、痰中帶血、午后低熱乏力、盜汗、消瘦等肺結(jié)核常見癥狀；3)痰結(jié)核分枝桿菌檢查陽性(痰涂片和培養(yǎng)均為陽性);4)痰結(jié)核分枝桿菌檢查陰性(痰涂片陰性、痰培養(yǎng)陽性或陰性);5)經(jīng)痰培養(yǎng)證實(shí)為結(jié)核分枝桿菌并對異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)及鏈霉素(S)敏感者；6)無上述藥物及一般抗生素過敏史；7)X線示肺內(nèi)有活動(dòng)性結(jié)核病變；8)既往無肝功能損害史；9)肝腎功能正常，B超檢查無肝脾腫大,甲～戊肝炎病毒標(biāo)志物均陰性；10)無青光眼和精神異常，無癲癇者，非孕婦，無長期使用免疫抑制藥者，糖尿病無并發(fā)癥，空腹血糖控制在≤7 mmol/L。

1.2 分組 將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者采用配對隨機(jī)分入復(fù)方益肝靈治療組和葡醛內(nèi)酯片對照組。治療組和對照組病例配對條件：性別相同，年齡段(每5歲為1個(gè)年齡段)相同，病灶范圍(輕重程度)相同及化療方案、藥物劑量、用法相同。1)治療組192例,化療加復(fù)方益肝靈治療。化療6個(gè)月，方案2HRZE(S)/4HRE。劑量及用法:H 300 mg，1次/d；R 450 mg，1次/d;Z 1 500 mg,1次/d;E 750 mg，1次/d;S 750 mg，1次/d。復(fù)方益肝靈片(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))84 mg/次，3次/d；飯后服用。2)對照組:192例，化療6個(gè)月，方案2HRZE(S)/4HRE，藥物劑量、用法與治療組相同，加服葡醛內(nèi)酯片200 mg，3次/d。2組病例均全程督導(dǎo)治療規(guī)律用藥,前2個(gè)月直接督導(dǎo)治療。2組性別、年齡構(gòu)成、病灶范圍(治療組輕度、中度、重度分別為122、56、14例，對照組分別為122、56、14例)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病灶范圍(輕重程度)估計(jì)：雙肺前2、4肋下緣水平線分上、中、下肺野，病灶累計(jì)面積<總肺野1/3為輕度；≥總肺野1/3，<總肺野2/3為中度；≥總肺野2/3為重度。病灶變化評價(jià)方法沿用1982年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病科學(xué)會(huì)修訂的標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.3 觀察項(xiàng)目 1)癥狀、體征及藥物不良反應(yīng)：治療前、治療中詳細(xì)記錄癥狀、體征。2)實(shí)驗(yàn)室檢查:治療前查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能各1次。3)治療中前2個(gè)月每2周復(fù)查肝功能1次,指標(biāo)有血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清總膽紅素(T-BIL)、血清間接膽紅素(I-BIL)、血清直接膽紅素(D-BIL)等。以后每月復(fù)查1次,直至療程結(jié)束。肝功能檢測應(yīng)用儀器2084型全自動(dòng)生化分析儀。

2 結(jié)果

2.1 2組在常規(guī)抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)的臨床癥狀及體征變化 見表1。

表1 2組治療后臨床癥狀與體征變化情況 例(%)

2.2 2組在常規(guī)抗結(jié)核治療過程中肝功能變化情況 見表2。

表2 2組肝功能變化情況(±s)

2.3 中斷抗結(jié)核化療標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果 1)無癥狀患者轉(zhuǎn)氨酶ALT輕中度升高≤3倍正常最高值，繼續(xù)原方案治療；2)ALT超過正常3倍伴黃疸者即?？菇Y(jié)核藥；3)臨床無明顯黃疸，僅肝功能異常者，如ALT超過正常3倍，或T-BIL超過正常1.5倍，繼續(xù)用原抗結(jié)核藥物，密切觀察病情變化。1周內(nèi)復(fù)查肝功能，仍無好轉(zhuǎn)，則停藥；4)如ALT超過正常5倍或T-BIL超過正常2倍則立即?？菇Y(jié)核藥物，并加強(qiáng)護(hù)肝治療。2組抗結(jié)核治療過程中治療組有7例(3.6%)，對照組有21例(10.9%)中斷抗結(jié)核治療，2組比較，P<0.05。

2.4 不良反應(yīng) 使用復(fù)方益肝靈期間，治療組中無明顯不良反應(yīng)，僅見2例短暫惡心感,但不影響治療。

3 討論

目前國內(nèi)外學(xué)者[3-4]對抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)關(guān)注較多,WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案中聯(lián)用利福平、異煙肼等在肝損害等不良反應(yīng)的發(fā)生上有協(xié)同效應(yīng)[5],采用該種方案或其他藥物聯(lián)用方案抗結(jié)核治療時(shí)應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。

復(fù)方益肝靈在動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)方面都已經(jīng)證實(shí)了具有保護(hù)肝細(xì)胞，降低轉(zhuǎn)氨酶及抗肝纖維化等作用[6-7]。復(fù)方益肝靈的主要成分是水飛薊素和五味子提取物五仁醇浸膏。水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子中提取的一種類黃酮。水飛薊素可通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性，保護(hù)肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對多種危害因素的抵抗力，同時(shí)能增強(qiáng)肝細(xì)胞微粒體酶的活性，加速肝細(xì)胞的解毒能力。五仁醇是五味子的有效成分，具有降低血清谷丙氨基轉(zhuǎn)移酶的作用[8]。把水飛薊素和五味子提取物五仁醇制成復(fù)方制劑，有利于保護(hù)肝細(xì)胞膜，修復(fù)受損組織，使肝細(xì)胞微粒體酶活性增強(qiáng)，同時(shí)解決了單方五味子停藥后短期內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶易反彈的特點(diǎn)。

本文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用復(fù)方益肝靈可降低抗結(jié)核藥物所致肝損傷的發(fā)生率及明顯減輕抗結(jié)核藥物致肝損傷嚴(yán)重程度，而且有顯著性差異，提示復(fù)方益肝靈與抗結(jié)核藥物聯(lián)用，可有效避免抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生，優(yōu)于抗結(jié)核藥物治療與常規(guī)保肝治療聯(lián)用，尤其適于含異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核的輔助治療。本文還發(fā)現(xiàn)，復(fù)方益肝靈不良反應(yīng)少且較輕微，依從性較好，使用方便。

[1]夏??,詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,30(6):419-423.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病科學(xué)會(huì).肺結(jié)核化學(xué)療法(防治方案)[J].中華結(jié)核和呼吸系疾病雜志,1982,6(6):381-384.

[3]謝朋飛,何長倫.藥物性肝炎142例臨床分析[J].實(shí)用肝臟病雜志,2007,10(6):398-399.

[4]王一平,沈建偉,蔣彩鳳,等.藥物性肝炎119例臨床分析[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2007,28(6):686-688.

[5]Hussain Z,Kar P,Husain S A.Antituberculosis drug-induced hepatitis:risk factors,prevention and management[J].Indian Journal of Experimental Biology,2003,41(11):1226-1232.

[6]周丹,韓大慶,齊偉,等.復(fù)方益肝靈片的保肝作用研究[J].長春中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2002,18(1):39-40.

[7]高峰.國產(chǎn)水飛薊素的化學(xué)成分及抗脂質(zhì)過氧化活性的研究[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),1997,14(2):12.

[8]郭冷秋,張鵬,黃莉莉,等.五味子藥理作用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2006,34(4):51-53.