龔燕平, 田 慧

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甲狀腺結節(jié)與甲狀腺癌的鑒別和最新診療方案——中國甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南解讀

龔燕平*, 田 慧

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部內分泌科, 北京 100853）

甲狀腺結節(jié)是一種臨床常見病，近年來我國檢出率明顯增高，甲狀腺癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)增高的趨勢。經(jīng)B超檢查發(fā)現(xiàn)的甲狀腺結節(jié)患病率為20%～76%，其中甲狀腺癌的患病率約為5%～15%。鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性和評估對周圍組織的損害是診斷的重點。收集完整病史有助于甲狀腺結節(jié)發(fā)生甲狀腺癌的危險評估。高分辨率超聲檢查是評估甲狀腺結節(jié)的首選方法。穿刺活檢是評估甲狀腺結節(jié)良惡性準確性（83%）、特異性（92%）最高的檢查。手術治療、術后131I治療和促甲狀腺激素（TSH）抑制治療是甲狀腺癌的治療方法。甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌應視具體情況安排不同時間間隔的隨訪。與中青年人群相比老年人群甲狀腺結節(jié)的患病率增高，甲狀腺癌的發(fā)生率低，治療原則相同。

甲狀腺結節(jié); 甲狀腺腫瘤; 診斷; 治療; 隨訪

甲狀腺結節(jié)是一種臨床常見病，近30年來甲狀腺結節(jié)的檢出率明顯增高。流行病學研究顯示，生活在非缺碘地區(qū)的人群中，有5%的女性和1%的男性有可觸及的甲狀腺結節(jié)，高分辨率B超檢查獲得的甲狀腺結節(jié)的患病率為20%～76%。甲狀腺結節(jié)中的甲狀腺癌的患病率為5%～15%，我國甲狀腺癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)增高的趨勢，同時非必要的甲狀腺結節(jié)手術率也顯著升高[1]。本文參考美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA；2009）和中國甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南（2012），并結合我們的臨床工作經(jīng)驗，將甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌的診療要點總結如下。

1 甲狀腺結節(jié)

甲狀腺結節(jié)是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變。雖能觸及、但在超聲檢查中未能證實的“結節(jié)”，不能診斷為甲狀腺結節(jié)。體檢未能觸及、而在影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)的結節(jié)稱作“甲狀腺意外結節(jié)”[2]。良惡性甲狀腺結節(jié)的臨床處理不同，對患者生存質量的影響和涉及的醫(yī)療花費也有顯著差異。因此，甲狀腺結節(jié)評估的要點是良惡性鑒別，及可能對周邊組織、器官的危害。甲狀腺結節(jié)的評估方法包括實驗室檢查、超聲檢查、其他影像學檢查及穿刺活檢等。

1.1 評估甲狀腺結節(jié)的危險因素

發(fā)現(xiàn)患者有甲狀腺結節(jié)后，應收集其完整病史并對甲狀腺及鄰近的頸部淋巴結做詳細檢查。下述病史和體格檢查結果是甲狀腺癌的危險因素[3]：（1）童年期頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史；（2）全身放射治療史；（3）有分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）或多發(fā)性內分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia，MEN）2型、家族性多發(fā)性息肉病、某些甲狀腺癌綜合征（如Cowden 綜合征、Carney綜合征、Werner綜合征和Gardner綜合征等）的既往史或家族史；（4）男性；（5）結節(jié)生長迅速；（6）伴持續(xù)性聲音嘶啞、發(fā)音困難，并可排除聲帶病變（炎癥、息肉等）；（7）伴吞咽困難或呼吸困難；（8）結節(jié)形狀不規(guī)則、與周圍組織粘連固定；（9）伴頸部淋巴結病理性腫大。

1.2 甲狀腺結節(jié)的實驗室檢查

所有甲狀腺結節(jié)患者均應檢測血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。研究顯示，甲狀腺結節(jié)患者如伴有TSH水平低于正常，其結節(jié)為惡性的比例低于伴有TSH水平正?；蛏哒遊4]。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）由甲狀腺濾泡上皮細胞分泌，多種甲狀腺疾病均可引起血清Tg水平升高，因此血清Tg不能鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性。降鈣素（Calcitonin，Ct）由甲狀腺濾泡旁細胞（C細胞）分泌, 但是血清Ct升高不足100μg/L時，診斷MTC的特異性較低[5]，因此應用血清Ct指標篩查MTC的臨床意義有限。

1.3 甲狀腺結節(jié)的超聲檢查

高分辨率超聲檢查是評估甲狀腺結節(jié)的首選方法。所有甲狀腺結節(jié)患者均應行頸部超聲檢查。某些超聲征象有助于甲狀腺結節(jié)的良惡性鑒別。下述兩種超聲改變的甲狀腺結節(jié)幾乎全部為良性[6]：（1）純囊性結節(jié)；（2）由多個小囊泡占據(jù)50%以上結節(jié)體積、呈海綿狀改變的結節(jié)，99.7%為良性。而以下超聲征象提示甲狀腺癌的可能性大[1,7]：（1）實性低回聲結節(jié)；（2）結節(jié)內血供豐富（TSH正常情況下）；（3）結節(jié)形態(tài)和邊緣不規(guī)則、暈圈缺如；（4）微小鈣化、針尖樣彌散分布或簇狀分布的鈣化；（5）同時伴有頸部淋巴結超聲影像異常，如淋巴結呈圓形、邊界不規(guī)則或模糊、內部回聲不均、內部出現(xiàn)鈣化、皮髓質分界不清、淋巴門消失或囊性變等。通過超聲檢查鑒別甲狀腺結節(jié)良惡性的能力與超聲醫(yī)師的臨床經(jīng)驗相關（圖1）。

圖1 良惡性甲狀腺結節(jié)的超聲圖像

Figure 1 Ultrasound image of benign and malignant thyroid nodules

A: 良性甲狀腺結節(jié); B: 甲狀腺多個結節(jié), 左側結節(jié)內見微小鈣化, 縱橫比>1, 暈輪不完整, 病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌

1.4 其他影像學檢查

直徑＞1cm且伴有血清TSH降低的甲狀腺結節(jié)，應行甲狀腺131I或99Tc核素顯像，判斷結節(jié)是否有自主攝取功能?！盁峤Y節(jié)”絕大部分為良性，一般不需細針穿刺抽吸活檢[8]。不建議將CT、MRI和18F-FDG PET作為評估甲狀腺結節(jié)的常規(guī)檢查。擬行手術治療的甲狀腺結節(jié)，術前可行頸部CT或MRI檢查，顯示結節(jié)與周圍解剖結構的關系，尋找可疑淋巴結，協(xié)助制定手術方案。為了不影響術后可能進行的131I顯像檢查和131I治療，CT檢查中應盡量避免使用含碘造影劑。

1.5 細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）

術前評估甲狀腺結節(jié)良惡性時，F(xiàn)NAB是敏感度和特異度最高的方法：敏感度為83%（65%～98%），特異度為92%（72%～100%）[1]。術前FNAB檢查有助于減少不必要的甲狀腺結節(jié)手術，并幫助確定恰當?shù)氖中g方案。凡直徑＞1cm的甲狀腺結節(jié)，均可考慮FNAB檢查。但在下述情況下，F(xiàn)NAB不作為常規(guī)[9]：（1）經(jīng)甲狀腺核素顯像證實為有自主攝取功能的“熱結節(jié)”；（2）超聲提示為純囊性的結節(jié)；（3）根據(jù)超聲影像已高度懷疑為惡性的結節(jié)。直徑＜1cm的甲狀腺結節(jié)，不推薦常規(guī)行FNAB。FNAB活檢結果可分為: 惡性、可疑惡性、不確定、良性和取材不滿意。經(jīng)FNAB仍不能確定良惡性的甲狀腺結節(jié)，可對穿刺標本進行甲狀腺癌分子標記物（如BRAF突變、Ras突變、RET/PTC重排等）檢測[10]。

1.6 甲狀腺結節(jié)的隨訪和治療

對多數(shù)甲狀腺良性結節(jié)，可每隔6～12個月進行隨訪。對暫未接受治療的可疑惡性或惡性結節(jié)，隨訪間隔可縮短。如隨訪中發(fā)現(xiàn)結節(jié)明顯生長：結節(jié)體積增大50%以上，或至少有2條徑線增加超過20%（并且超過2mm），是FNAB的適應證[11]。對囊實性結節(jié)來說，根據(jù)實性部分的生長情況決定是否進行FNAB。要特別注意是否伴有提示結節(jié)惡變的癥狀、體征和超聲征象。

多數(shù)良性甲狀腺結節(jié)僅需定期隨訪，無需特殊治療。若存在下述情況，可考慮手術治療甲狀腺結節(jié)[2]：（1）結節(jié)直徑＞3cm、出現(xiàn)局部壓迫癥狀或明顯影響美容者；（2）合并甲狀腺功能亢進，內科治療無效者；（3）腫物位于胸骨后或縱隔內；（4）結節(jié)進行性生長，臨床考慮有惡變傾向或合并甲狀腺癌高危因素；（5）因外觀或思想顧慮過重影響正常生活而強烈要求手術者。不建議用TSH抑制治療來預防結節(jié)再發(fā)。

不建議常規(guī)使用非手術方法治療良性甲狀腺結節(jié)，包括TSH抑制治療、131I治療、超聲引導下經(jīng)皮無水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、經(jīng)皮激光消融術（percutaneous laser ablation，PLA）和射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）。131I主要用于治療具有自主攝取功能并伴有甲亢的良性甲狀腺結節(jié)。

2 甲狀腺癌

超過90%的甲狀腺癌為DTC。DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細胞，主要包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC），少數(shù)為Hǔrthle細胞或嗜酸性細胞腫瘤。低分化型甲狀腺癌也屬于DTC范疇。DTC的治療方法主要包括：手術治療、術后131I治療和TSH抑制治療。其中，手術治療最為重要，直接影響本病的后續(xù)治療和隨訪，并與預后密切相關[13]。

2.1 甲狀腺癌的手術治療

2.1.1 手術術式的選擇 DTC的甲狀腺切除術式主要包括全/次全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉+峽部切除術。建議DTC的全/次全甲狀腺切除術適應證包括[1,2,14]：（1）童年期有頭頸部放射線照射史或放射性塵埃接觸史；（2）原發(fā)灶最大直徑＞4cm；（3）多癌灶，尤其是雙側癌灶；（4）不良的病理亞型、FTC的廣泛浸潤型、低分化型甲狀腺癌；（5）已有遠處轉移，需行術后131I治療；（6）伴有雙側頸部淋巴結轉移；（7）伴有腺外侵犯。相對適應證是：腫瘤最大直徑介于1～4cm之間，伴有甲狀腺癌高危因素或合并對側甲狀腺結節(jié)。

建議甲狀腺腺葉+峽部切除術的適應證為[1,2]：局限于一側腺葉內的單發(fā)DTC，并且腫瘤原發(fā)灶≤1cm、對側腺葉內無結節(jié)、復發(fā)危險度低、無高危因素（T1a）。相對適應證為：局限于一側腺葉內的單發(fā)DTC≤4cm、微小浸潤型FTC。

2.1.2 淋巴結的清掃 20%～90%的DTC患者在確診時即存在頸部淋巴結轉移，多發(fā)生于頸部中央?yún)^(qū)。而28%～33%的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發(fā)現(xiàn)。因此DTC術中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況下，應行病灶同側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術（N1a，擇區(qū)性頸部淋巴結清掃術）。對N1b的DTC患者，行側頸區(qū)淋巴結清掃術[1,13,14]。

2.2 甲狀腺癌的TNM分期和危險度分層

目前最常使用的腫瘤術后分期系統(tǒng)是美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM分期，這是基于病理學參數(shù)和年齡的分期系統(tǒng)，適用于包括DTC在內的所有類型。TNM分期雖可預測患者的死亡危險，但不能預測腫瘤的復發(fā)危險。要評估患者預后并確定治療方案，就要按復發(fā)危險度分層：（1）低?；颊撸涸诔醮问中g治療并清除殘留病灶后沒有局部或遠處轉移灶，所有肉眼可見的腫瘤均已被切除，腫瘤未侵入局部組織，沒有高侵犯性的病理表現(xiàn)或侵襲血管，甲狀腺外無131I攝取。（2）中危患者：在初次手術時，肉眼可見腫瘤侵入甲狀腺旁軟組織，或腫瘤有侵犯性的病理表現(xiàn)或侵入血管，甲狀腺外淋巴結有異常131I攝取。（3）高危患者：在初次手術時，肉眼可見腫瘤侵入周邊組織，腫瘤切除不完整、有遠處轉移，全切后Tg水平仍高，有甲狀腺癌家族史。危險性分層是2010年美國指南最新提出的概念，并被我國指南采用[1,2]。DTC的術后分期和復發(fā)危險度分層有助于預測患者的預后、指導個體化的術后治療方案和隨訪方案。

2.3 術后131I治療

131I是DTC術后治療的重要手段之一。131I治療包含兩個層次：一是采用131I清除DTC術后殘留的甲狀腺組織，簡稱131I清甲；二是采用131I清除手術不能切除的DTC轉移灶，簡稱131I清灶。

目前對術后131I清甲治療的適應證尚存爭議，主要問題集中于低?；颊呤欠駨闹蝎@益?？傮w來說，除所有癌灶均＜1cm且無腺外浸潤、無淋巴結和遠處轉移的DTC外（T1a），均可考慮131I清甲治療。此外，131I清甲治療前評估發(fā)現(xiàn)有再次手術指證者，應先行手術治療。清甲治療前需要停用左甲狀腺素（L-T4）至少2～3周或使用重組人TSH（rhTSH），使血清TSH＞30mU/L。同時，131I清甲治療前應低碘飲食（＜50μg/d）至少1～2周，避免應用含碘造影劑和藥物。清甲治療的劑量為低?；颊?.11～3.7GBq（30～100mCi）；中、高危DTC患者3.7～7.4GBq（100～200mCi）。如TSH刺激后的Dx-WBS圖像中無甲狀腺組織顯影，甲狀腺131I攝取率＜1%，動態(tài)監(jiān)測血清Tg持續(xù)＜1μg/L，并且頸部超聲無明顯異常，提示清甲完全[14,15]。

對無法手術切除的攝碘性DTC轉移灶，可選擇性應用131I清灶治療。首次131I清灶治療應在131I清甲后至少3個月后進行。單次131I清灶治療的經(jīng)驗劑量為3.7～7.4GBq（100～200mCi）。重復清灶治療宜間隔4～8個月。

2.4 L-T4抑制治療

TSH抑制水平與DTC的復發(fā)、轉移和癌癥相關死亡的關系密切，特別對高危DTC者，這種關聯(lián)性更加明確,TSH＞2mU/L時癌癥相關死亡和復發(fā)增加。抑制治療還應考慮患者的可耐受度、心血管和骨骼系統(tǒng)等情況。2012中國指南根據(jù)TSH抑制治療的副作用風險進行了分層：中青年、無血管疾病、無骨質疏松風險的為低危人群；老年人、絕經(jīng)后女性、心血管病患者、有其他嚴重疾病的患者為高危人群。對術后DTC患者應進行復發(fā)危險度和TSH抑制治療副作用風險的雙風險評估[1,2]，根據(jù)評估結果確定抑制治療目標值（表1）。老年患者達到TSH抑制的L-T4劑量較年輕人低20%～30%。

2.5 甲狀腺癌的隨訪

盡管大多數(shù)DTC患者預后良好，但是約30%的DTC患者會出現(xiàn)復發(fā)或轉移，其中2/3發(fā)生于手術后的10年內，所以對DTC患者應當進行長期隨訪。對血清Tg的長期隨訪宜從131I清甲治療后6個月起始。對已清除全部甲狀腺的DTC患者，提示其無病生存的Tg切點值：基礎Tg（TSH抑制狀態(tài)下）1μg/L；TSH刺激后Tg 2μg/L。未完全切除甲狀腺的DTC患者，若Tg有持續(xù)升高趨勢者，應考慮甲狀腺組織或腫瘤生長，需結合頸部超聲等其他檢查進一步評估[16]。

3 展 望

目前對于少數(shù)腫瘤快速生長、廣泛轉移患者進行了一系列試驗性治療研究。隨著對甲狀腺癌分子及細胞學發(fā)病機制的認識不斷深入,多種靶向治療方法已進入臨床評估階段,這些療法包括:抑制癌基因、生長或凋亡調控、抑制血管新生、免疫調節(jié)和基因治療等。希望通過本文能對甲狀腺結節(jié)和甲狀腺癌的規(guī)范診療及其進一步發(fā)展做出一定的貢獻。

表1 基于雙風險評估的DTC患者術后TSH抑制治療目標

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（編輯: 胡曉暉）

New protocol for the diagnosis and management of thyroid nodule and carcinoma——the Chinese management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer

GONG Yanping*, TIAN Hui

(Department of Geriatric Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Thyroid nodule is a common clinical disease. In recent years, the detection rate of thyroid nodule, as well as the incidence of thyroid cancer, presents higher and higher in China. Thyroid nodule is confirmed with a prevalence of ultrasonic inspection of 20% to 76%, while, the incidence of thyroid cancer detected from thyroid nodule reaches 5% to15%. Therefore, identifying benign or malignancy of the nodule, and the damage of surrounding tissue is of particularly importance. Risk factors of thyroid cancer developing from thyroid nodules could be evaluated by collecting complete medical history. This might do great help to arrange reasonable diagnosis and treatment. High resolution ultrasound evaluation is the preferred approach for thyroid nodule. Biopsy has the highest accuracy (83%) and specificity (92%) in assessing benign or malignancy of thyroid nodule. Other laboratory and imaging examination can play a supplementary role. Surgery, postoperative131I therapy and thyroid stimulating hormone suppression therapy are most common treatments for thyroid cancer. Follow-up schedule of thyroid nodules and thyroid carcinoma should be arranged according to each specific situation. Though the prevalence of thyroid nodule is higher in the elderly than in young subjects, the incidence of thyroid carcinoma in the elderly is relatively lower. The therapeutic management for the elderly is the same as that for the young.

thyroid nodule; thyroid carcinoma; diagnosis; therapy; follow-up

R581

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00028

2013-01-05;

2013-01-19

龔燕平, Tel: 010-66876325, E-mail: gypmrp@yahoo.com.cn