陳 韜, 黃 慧, 陳 亮, 余 慧, 趙仙先

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冠心病合并糖尿病患者血清高遷移率族蛋白B1與冠狀動脈病變的相關(guān)性

陳 韜, 黃 慧, 陳 亮, 余 慧, 趙仙先*

（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院心血管內(nèi)科, 上海 200433）

探討血清高遷移率族蛋白B1（HMGB1）水平的變化對冠心病并發(fā)2型糖尿病患者的臨床意義。選取2009年3月至11月在我科治療并經(jīng)冠狀動脈造影診斷的冠心病患者60例，按有無并發(fā)糖尿病分為合并糖尿病組（30例）和單純冠心病組（30例），所有研究對象均測定空腹靜脈血HMGB1、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂等指標(biāo)，采用Gensini積分評價冠狀動脈病變嚴(yán)重程度，比較兩組間各項(xiàng)指標(biāo)的差異，并采用多元線性回歸分析評價各危險因素與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。合并糖尿病組血HMGB1、hs-CRP、FBG、HbA1c均顯著高于單純冠心病組（均＜0.05）；合并糖尿病組患者的Gensini積分和三支病變均顯著高于單純冠心病組患者（均＜0.05）；線性回歸分析顯示，冠狀動脈病變嚴(yán)重程度與HMGB1、hs-CRP、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL- C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）顯著相關(guān)。冠心病患者并發(fā)2型糖尿病將加重冠狀動脈病變嚴(yán)重程度，糖尿病患者血清HMGB1水平升高不僅是糖尿病并發(fā)冠心病的重要危險因子，也是反映冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈廣泛彌漫和嚴(yán)重病變的重要指標(biāo)。

高遷移率族蛋白質(zhì)類;糖尿病, 2型; 冠心病

糖尿病是一種威脅全人類健康的疾病，可顯著增加心血管疾病發(fā)病率和病死率[1]，在糖尿病患者中，動脈粥樣硬化性疾病引起的死亡占糖尿病總病死率的80%，在美國，60%～75%的糖尿病患者死于心血管疾病，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的危險性是非糖尿病人群的2～4倍。近年來，高遷移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）的致炎作用被發(fā)現(xiàn)并在隨后的研究中揭示。HMGB1作為一種新型細(xì)胞因子，具有多重生物學(xué)功能，在感染和非感染性炎癥、組織損傷、腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展等方面起著重要作用[2?5]。HMGB1與糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）的相互作用可以激活包括核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。而RAGE及其信號傳導(dǎo)在糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)得以證實(shí)[6]。本研究通過測定冠心病并發(fā)糖尿病患者血清HMGB1，結(jié)合冠脈Gensini積分，探討冠心病合并糖尿病患者與單純冠心病患者血漿HMGB1、高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）及Gensini積分的差別，及其在冠心病合并糖尿病中的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2009年3月至11月在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院心內(nèi)科住院治療并經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)的冠心病患者60例，按合并糖尿病與否分為冠心病合并糖尿病組和單純冠心病組，各30例。其中合并糖尿病組，男17例、女13例，年齡43～80（66±8）歲，有吸煙史者10例（30.3%）；單純冠心病組，男19例、女11例，年齡39～82（67±9）歲，有吸煙史者11例（36.7%）。兩組患者年齡、性別構(gòu)成比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。糖尿病診斷符合1999年WHO的糖尿病分型診斷標(biāo)準(zhǔn)；冠心病判斷標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)冠狀動脈造影檢查證實(shí)至少1支心外膜下冠狀動脈主支或其主要分支內(nèi)徑狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：急、慢性感染性疾病，自身免疫性疾病及惡性腫瘤。

1.2 標(biāo)本采集

研究對象為擬診冠心病患者，入院第2天清晨空腹抽取靜脈血，急性心肌梗死患者入院即刻抽取靜脈血，待血清析出，1500r/min離心15min，分離血清立即檢測。

1.3 生化指標(biāo)檢測

血清HMGB1測定、血清hs-CRP測定采用超敏乳膠增強(qiáng)散射比濁法，多點(diǎn)定標(biāo)后在日立7080E儀器上測定，試劑購自法國Orion公司?？崭寡牵╢asting blood glucose，F(xiàn)BG）、血脂、血尿酸檢測均采用日立7600-120D全自動生化分析儀測定。

1.4 冠狀動脈造影及評分標(biāo)準(zhǔn)

以Judkins方法行左、右冠狀動脈選擇性插管造影，每支血管至少進(jìn)行3個以上的多體位投照。造影結(jié)果由至少兩名富有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)心內(nèi)科介入醫(yī)師分析完成。根據(jù)美國心臟聯(lián)合會（AHA）所規(guī)定的冠狀動脈血管圖像積分分段評價標(biāo)準(zhǔn)，采用Gensini積分系統(tǒng)[7]，對每支冠狀動脈血管病變狹窄程度進(jìn)行定量評定：≤25%為1分，25%～50%為2分，50%～75%為4分，75%～90%為8分，90%～99%為16分，100%為32分。根據(jù)病變部位不同，求出單處病變積分與系數(shù)乘積：左主干×5，前降支近段×2.5，前降支中段×1.5，回旋支開口處×3.5，回旋支近段×2.5，左室后側(cè)支×0.5，前降支第一對角支、第二對角支，心尖部，回旋支的鈍緣支、遠(yuǎn)段，右冠狀動脈近段、中段、遠(yuǎn)段、后降支×1。病變的積分＝狹窄程度評分×病變部位評分，每例患者的積分為所有病變積分的總和，積分值越高病變程度越重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般資料和HMGB1水平

兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、性別比例、收縮壓、舒張壓等一般臨床特征的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。除合并糖尿病組的甘油三酯（triglycerides，TG）水平略高于單純冠心病組（＜0.05），兩組患者總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。而合并糖尿病組患者的FBG、HbA1c、hs-CRP、HMGB1水平均顯著高于單純冠心病組（均＜0.05；表1）。

2.2 兩組患者的冠狀動脈病變和Gensini積分

合并糖尿病組中三支病變的患者10例（33%），顯著高于單純冠心病組（＜0.05；表2）。合并糖尿病組的冠狀動脈病變Gensini積分顯著高于單純冠心病組（＜0.05；表2）。

CHD: coronary heart disease; DM: diabetes mellitus; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; WBC: white blood count; FBG: fasting blood-glucose; HbAlc: glycosylated hemoglobin A1c; BUN: blood urea nitrogen; UA: uric acid; HMGB1: high mobility group box-1protein B1; hs-CRP: high-sensitivity C-reactive protein. Compared with CHD group,*＜0.05

表2 兩組冠狀動脈病變情況的比較

CHD: coronary heart disease; DM: diabetes mellitus. Compared with CHD group,*＜0.05

2.3 HMGB1與冠狀動脈病變的相關(guān)性

以病變冠狀動脈Gensini積分為因變量，多種心血管危險因素為自變量，對全部患者的臨床資料進(jìn)行逐步回歸分析。結(jié)果顯示，HMGB1水平（β＝0.180，＜0.05）與LDL-C水平（β＝0.310，＝0.001），TC水平（β＝0.228，＜0.05），hs-CRP水平（β＝0.190，＜0.05），男性（β＝0.158，＜0.05），年齡（β＝0.144，＜0.05）等6項(xiàng)均為Gensini積分的獨(dú)立預(yù)測因子。直線相關(guān)分析表明HMGB1（＝0.691，＜0.05）、hs-CRP水平（＝0.501，＜0.05）與Gensini積分呈正相關(guān)。

3 討 論

2型糖尿病是一種嚴(yán)重的全身代謝性疾病，2型糖尿病通過促進(jìn)脂質(zhì)合成及刺激動脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖，而加速動脈粥樣硬化的發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為冠心病合并2型糖尿病患者多支病變及血管受累程度比例較高，且存在彌漫性病變[8,9]。冠心病合并2型糖尿病患者的血管病變彌漫且復(fù)雜，這與糖尿病患者存在胰島素抵抗有關(guān)。胰島素抵抗、高血糖、氧化應(yīng)激和糖化產(chǎn)物大量產(chǎn)生，加劇炎癥反應(yīng)，高胰島素血癥可通過促進(jìn)脂質(zhì)合成及刺激動脈內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病組冠心病患者3支病變的發(fā)生率顯著高于單純冠心病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）。本研究結(jié)果與國內(nèi)外的研究結(jié)果基本一致。

此外，炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展中的地位也已得到廣泛的認(rèn)可，越來越多的研究表明2型糖尿病是一種亞臨床炎癥性疾病。近年來研究表明，HMGB1與血管病變及內(nèi)皮損傷顯著相關(guān)，是重要的促動脈粥樣硬化形成因子。有研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者血清HMGB1的濃度高于非冠心病患者，而且在急性冠脈綜合征患者中發(fā)現(xiàn)，HMGB1的濃度高于正常參考值的患者，出院后1個月發(fā)生心血管事件的風(fēng)險比對照組高[10]。在人類及動物動脈粥樣硬化斑塊中可見大量的HMGB1表達(dá)；而且在2型糖尿病患者中，血漿HMGB1水平與其冠心病的發(fā)病率明顯相關(guān)[11]。本研究結(jié)果顯示；冠心病合并2型糖尿病組患者的血清HMBG1水平較單純冠心病組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.01），同時HMBG1水平與冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。提示HMGB1作為重要的炎癥因子參與了冠心病的發(fā)病過程，并與冠心病的病情發(fā)展密切相關(guān)，血清HMGB1水平作為冠心病患者病情判斷的監(jiān)測指標(biāo)可能具有重要的臨床意義。

綜上所述，冠心病患者合并2型糖尿病將加重冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度，糖尿病患者血清HMGB1水平升高不僅是糖尿病并發(fā)冠心病的重要危險因子，也是反映糖尿病合并冠心病患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。作為血清炎癥因子，HMGB1在冠心病合并2型糖尿病的患者中較為敏感，因此其在評價冠心病合并2型糖尿病患者早期診斷、預(yù)防及預(yù)后等方面可能具有獨(dú)特的價值，值得進(jìn)一步研究。

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（編輯: 胡曉暉）

Correlation of serum level of HMGB1 with severity of coronary stenosis in coronary heart disease patients with diabetes mellitus

CHEN Tao, HUANG Hui, CHEN Liang, YU Hui, ZHAO Xian-Xian*

(Department of Cardiology, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

To evaluate the clinical value of the serum level of high mobility group box-1 protein(HMGB1) in coronary heart disease(CHD) patients accompanied with type 2 diabetes mellitus(T2DM).A cohort of 60 CHD patients diagnosed by coronary angiography, with age ranging from 43 to 80(66±8)years, who were admitted to our department from March to November 2009 were subjected in this study. They were divided into 2 groups according to whether they were complicated with DM or not, 30 cases with DM in group A and 30 cases without DM in group B. Their fasting venous blood samples were collected for the serum levels of HMGB1, high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP), fasting blood glucose (FBG), glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c), and blood lipids. Gensini score was used to assess the severity of coronary artery lesion. All the parameters were compared and analyzed between 2 groups.The serum levels of HMGB1, hs-CRP, FBG and HbA1c were significantly higher in those with DM than those without(all＜0.05). The patients accompanied with DM also had significantly higher Gensini score and percentage of triple vessel lesion than those without DM(both＜0.05). Simple correlation analysis indicated that the severity of the coronary artery lesion was significantly correlated with the serum levels of HMGB1, hs-CRP, triglycerides(TG), total cholesterol (TC), high density lipoprotein-cholesterol(HDL-C), low density lipoprotein cholesterol(LDL-C), and body mass index(＜0.01).CHD accompanied with DM aggravates the severity of coronary artery lesions. Elevated serum level of HMGB1 is not only an important risk factor for diabetic patients with CHD, but also an important indicator to reflect the diffuse and severe lesions of coronary artery in CHD patients with DM.

high mobility group proteins; diabetes mellitus, type 2; coronary disease

R541.4

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00194

2013?03?30;

2013?04?24

趙仙先, E-mail: chcardiovasology@foxmail.com

黃 慧, 為共同第一作者