遲 鋮, 舒剛明, 楚勤英, 李建華, 傅小玲, 高 暢

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神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療進(jìn)展

遲 鋮, 舒剛明*, 楚勤英, 李建華, 傅小玲, 高 暢

（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院干部病房二科, 北京 100048）

神經(jīng)病理性疼痛是一種慢性疼痛，常給患者帶來持續(xù)、巨大的痛苦。其治療為目前臨床疼痛治療難點(diǎn)之一，近年循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的發(fā)展帶來了神經(jīng)病理性疼痛的新規(guī)則。神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療主要包括抗癲癇藥、抗抑郁藥、局麻藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥等，本文對神經(jīng)病理性疼痛藥物治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

神經(jīng)病理性疼痛; 藥物療法

國際疼痛研究聯(lián)合會(huì)（International Association for the Study of Pain，IASP）官方學(xué)術(shù)期刊在2011年1月首期發(fā)表了由21家單位署名的“神經(jīng)病理性疼痛評價(jià)綱要”一文，確定了神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain）的新定義：由軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或疾病而直接造成的疼痛。神經(jīng)病理性疼痛屬于一種慢性疼痛，表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常的臨床特征[1,2]。其發(fā)病機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病誘發(fā)的中樞敏化、神經(jīng)元異常興奮導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)過度釋放、正常抑制作用缺失以及周圍神經(jīng)高致敏性等有關(guān)。根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生原發(fā)性損害或功能障礙的部位，可分為外周性神經(jīng)病理性疼痛和中樞性神經(jīng)病理性疼痛兩種[3]。外周性神經(jīng)病理性疼痛的常見類型包括：皰疹后神經(jīng)痛（post-herpetic neuralgia，PHN），痛性糖尿病性外周神經(jīng)病（painful diabetic peripheral neuropathy，PDNP），三叉神經(jīng)痛，急性或慢性炎癥脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，化療引起的多發(fā)神經(jīng)病，嵌壓性神經(jīng)?。ㄈ缤蠊芫C合征），艾滋病性感覺神經(jīng)病，醫(yī)源性神經(jīng)痛（如乳腺切除術(shù)后疼痛），腫瘤壓迫或浸潤神經(jīng)，幻肢痛，放療后神經(jīng)叢病，神經(jīng)根?。i、胸或腰骶），創(chuàng)傷后神經(jīng)痛等；中樞性神經(jīng)病理性疼痛的常見類型包括：卒中后疼痛，多發(fā)性硬化相關(guān)性疼痛，帕金森病相關(guān)性疼痛，創(chuàng)傷后脊髓損傷性疼痛，脊髓空洞癥，缺血后脊髓病，壓迫性脊髓病，艾滋病性脊髓病，放射后脊髓病等[4]。其中PHN和PDNP是最具有代表性的外周性神經(jīng)病理性疼痛，中樞性神經(jīng)病理性疼痛常見的是卒中后神經(jīng)痛。

目前神經(jīng)病理性疼痛的治療仍以藥物治療為主，主要包括抗癲癇藥、抗抑郁藥、局麻藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥等，常見類型神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療推薦見表1。本文將就神經(jīng)病理性疼痛藥物治療進(jìn)展加以綜述。

1 抗癲癇藥物（antiepileptics）

抗癲癇藥物能夠針對疼痛發(fā)生機(jī)制中的多個(gè)環(huán)節(jié)，如阻滯Na+和Ca2+通道，提高γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）水平或抑制GABA降解，抑制緩激肽釋放，阻止動(dòng)作電位形成，減弱不良刺激向心傳導(dǎo)，抑制異位放電，提高痛覺閾值等發(fā)揮作用，從而減少疼痛的產(chǎn)生和（或）抑制痛覺形成[5]?？R西平及奧卡西平被推薦為治療三叉神經(jīng)痛的首選用藥[6]?？R西平因不良反應(yīng)較多其應(yīng)用受到限制。而奧卡西平以較少的不良反應(yīng)以及藥物相互作用而成為治療三叉神經(jīng)痛更好的選擇。加巴噴丁和普瑞巴林是新型抗癲癇藥，均為GABA的衍生物，目前已被推薦為治療痛性多神經(jīng)病變、皰疹性疼痛以及中樞神經(jīng)痛的一線用藥，兩者有著相似的優(yōu)點(diǎn)及不良反應(yīng)，均有良好的耐受性并且與其他藥物無相互作用，而最為常見的不良反應(yīng)為頭暈、困倦感、水腫以及體質(zhì)量增加，相比之下，普瑞巴林較加巴噴丁有半衰期長、有效劑量低、耐受性更好等優(yōu)點(diǎn)[7,8]。2010英國NICE指南中，普瑞巴林為唯一治療中樞、外周神經(jīng)病理性疼痛均有效的一線藥物[9]。加巴噴丁起始劑量為100～300mg睡前服用，或者100～300mg 3次/d，每3～7d增加100～300mg，至最大劑量3600mg，通常有效劑量為1800～3600mg。普瑞巴林起始劑量為50mg 3次/d或75mg 2次/d，每3～7d可增加150mg至最大劑量600mg/d，但超過300mg后止痛效果增加并不明顯[10]。

表1 常見類型神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療推薦[6]

NP: neuropathic pain; PDNP: painful diabetic peripheral neuropathy; PHN: post-herpetic neuralgia; TCA: tricyclic antidepressant; MS: multiple sclerosis; SCI: spinal cord injury

2 抗抑郁藥物（antidepressants）

抗抑郁藥物對神經(jīng)病理性疼痛的有效性已被廣泛證實(shí)。用于神經(jīng)病理性疼痛治療的抗抑郁藥物主要有三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）及選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制藥（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）。

TCAs作用機(jī)制主要為抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素的突觸前再攝取，并阻斷膽堿能、腎上腺素、組胺及鈉離子通道[11]。代表藥物有阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、丙咪嗪等。TCAs在治療PDNP、PHN、痛性多神經(jīng)病變以及乳腺切除后疼痛方面有效，且對于合并抑郁癥以及未合并抑郁癥的患者均顯示了其有效性，但TCAs并非對所有類型的神經(jīng)病理性疼痛均有效，在有關(guān)幻肢痛、癌性疼痛、慢性腰神經(jīng)根性疼痛、化療引起的多發(fā)性神經(jīng)病以及艾滋病性感覺神經(jīng)病的研究中，TCAs治療無效[10]。歐洲神經(jīng)病學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（European Federation of Neurological Societies，EFNS）推薦TCAs為治療除三叉神經(jīng)痛的神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥[6]，如痛性多神經(jīng)病變、PHN以及中樞性神經(jīng)病理性疼痛等。TCAs經(jīng)典的起始劑量為10～25mg/晚，每3～7d可增加10～25mg，通常最大劑量為150mg/晚，需維持6～8周觀察療效。但此類藥物為非選擇性的，因此可能出現(xiàn)多重不良反應(yīng)，主要是抗膽堿能反應(yīng)：如口干、便秘、尿潴留、視物模糊及眼內(nèi)壓升高等；此外還有心血管方面的不良反應(yīng)，如心律失常、傳導(dǎo)阻滯、直立性低血壓、心功能不全等，尤其在高劑量時(shí)容易出現(xiàn)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。因此，TCAs，尤其需高劑量使用時(shí)，并不推薦用于老年患者或者有心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)人群[6,12]。

SNRIs在神經(jīng)病理性疼痛治療領(lǐng)域的代表藥物為文拉法辛和度洛西汀，基于近期多數(shù)研究結(jié)果，EFNS推薦其為治療PDNP的一線用藥[6]。度洛西汀起始劑量20～30mg/d，每周可增加20～30mg至60～120mg/d，然后維持至少4周左右觀察治療效果，研究表明度洛西汀維持治療1年仍有持續(xù)獲益[10]。文拉法辛有緩釋劑型及普通劑型兩種，起始劑量為37.5mg 1次/d或2次/d。最大劑量為225mg/d，維持至少150mg并持續(xù)4～6周用以評價(jià)治療效果[10]。文拉法辛在PHN、乳腺切除后疼痛的研究中未見陽性結(jié)果，然而其中一些研究所用劑量＜150mg，不能除外劑量偏低對結(jié)果的影響，需更多的研究進(jìn)一步明確。

3 阿片類藥物（opioids）

阿片類鎮(zhèn)痛藥如嗎啡、羥考酮、曲馬朵、美沙酮、芬太尼等對神經(jīng)病理性疼痛有效，但因其不良反應(yīng)及成癮性等因素，目前的指南均推薦其為二、三線用藥以及需立即緩解疼痛或者急性疼痛的短期治療時(shí)的一線用藥。所有服用阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者都會(huì)產(chǎn)生藥物依賴（當(dāng)突然停藥或迅速減藥時(shí)出現(xiàn)撤藥癥狀），因此不能突然停止治療。其中，曲馬朵由于其可能引起思維混亂對于老年患者需謹(jǐn)慎使用。曲馬朵亦不推薦與作用于5-羥色胺再攝取的藥物同時(shí)使用，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，主要機(jī)制為：曲馬朵通過CYP2D6代謝，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為CYP2D6抑制劑，因此能夠提高曲馬朵的血藥濃度，增強(qiáng)其對大腦中5-羥色胺水平的影響，導(dǎo)致5-羥色胺綜合征的發(fā)生，表現(xiàn)為認(rèn)知功能及行為改變、神經(jīng)肌肉異常、自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定等的相關(guān)癥狀，如錯(cuò)亂、不安、發(fā)熱、出汗、共濟(jì)失調(diào)、反射亢進(jìn)、肌陣攣及腹瀉等[13]。

4 局部用藥（topical agents）

局部治療與口服用藥相比有全身不良反應(yīng)小、與其他藥物相互作用少、藥物劑量不用滴定等優(yōu)點(diǎn)。局部用利多卡因可作為局限性的周圍神經(jīng)痛以及PHN的一線用藥[14]。而局部辣椒素作為三線用藥在其他藥物治療效果欠佳或不能耐受時(shí)使用，EFNS指南推薦其用于痛性艾滋病性神經(jīng)病性以及PHN[6]。

5 其他藥物

大麻素（cannabinoids）可用于難治性的多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）及外周性神經(jīng)病理性疼痛[6]。另有皮下用肉毒桿菌毒素、N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA受體）拮抗劑等藥物對神經(jīng)病理性疼痛的治療效果在現(xiàn)有的研究結(jié)果中不甚一致，需要進(jìn)一步循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。此外，中藥治療神經(jīng)病理性疼痛是近年來研究的新熱點(diǎn)，天然植物治療神經(jīng)病理性疼痛有不良反應(yīng)小的優(yōu)勢，例如白菖蒲、銀杏等所含的有效成分，為研究新型止痛藥物提供了新的思路[15]。

6 神經(jīng)病理性疼痛的聯(lián)合治療

對于相當(dāng)一部分患者來說，單藥治療不足以緩解疼痛，且單藥劑量過大時(shí)藥物的不良反應(yīng)會(huì)更加明顯。目前關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛聯(lián)合治療的研究雖數(shù)量有限，但均已顯示出較單藥治療的優(yōu)勢。研究表明加巴噴丁聯(lián)合阿片類或TCAs對單藥治療效果欠佳的患者有效[6]。Vorobeychik等[16]總結(jié)了最新的神經(jīng)病理性疼痛聯(lián)合治療的文獻(xiàn)報(bào)道，加巴噴丁或普瑞巴林聯(lián)合阿片類藥物、環(huán)氧化酶-2抑制劑或抗抑郁藥其中之一的雙藥聯(lián)合方案，在治療糖尿病性神經(jīng)痛及皰疹后神經(jīng)痛方面的效果優(yōu)于其單藥治療以及聯(lián)合安慰劑的治療效果，并減少了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生；而高濃度局部辣椒素（8%）和5%利多卡因作為多種神經(jīng)病理性疼痛的補(bǔ)充治療，均能在原有效果的基礎(chǔ)上再次獲益；癌癥相關(guān)性疼痛的聯(lián)合治療目前僅有少量小樣本臨床研究的支持。目前聯(lián)合用藥研究的數(shù)量以及研究規(guī)模有限，各類藥物聯(lián)合作用機(jī)制尚不十分明確，今后需更多有關(guān)藥物聯(lián)合治療之間對照、聯(lián)合治療與安慰劑以及單藥治療對照、聯(lián)合用藥的作用機(jī)制以及安全性的大規(guī)模隨機(jī)對照研究，得出更加客觀可信的結(jié)論幫助指導(dǎo)臨床用藥。

7 老年患者用藥中應(yīng)注意的問題

神經(jīng)病理性疼痛的治療手段發(fā)展至今已呈多元化，但藥物治療仍然是治療的首選以及基礎(chǔ)。隨著人們對神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病機(jī)制的深入了解以及治療經(jīng)驗(yàn)的積累，更多高效、不良反應(yīng)小的新型藥物將會(huì)不斷被研發(fā)并運(yùn)用于臨床，也將會(huì)有更加完善的治療方案幫助患者脫離疼痛的折磨。

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（編輯: 周宇紅）

Progress of pharmacologic management of neuropathic pain

CHI Cheng, SHU Gang-Ming*, CHU Qin-Ying, LI Jian-Hua, FU Xiao-Ling, GAO Chang

(Division Two for Senior Officers, First Affiliated Hospital of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China)

Neuropathic pain is chronic, which imposes a substantial and unrelenting burden on patients who suffer from it. Nowadays, it is still of great difficulty in how to manage pain. As the evidence expands, new rules of the management of neuropathic pain have developed. Pharmacologic management of neuropathic pain includes antiepileptics, antidepressants, topical anesthetics, opioids,. In this paper, we reviewed the new development of pharmacologic management of neuropathic pain.

neuropathic pain; drug therapy

R441.1

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00190

2013?07?17;

2013?09?08

舒剛明, E-mail: shugangming@126.com