曹志剛, 彭朝津, 王志紅, 劉 默, 周宏偉, 靖 彧, 楊清明

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Brentuximab vedotin治療12例復發(fā)性或難治性霍奇金淋巴瘤

曹志剛1, 彭朝津1, 王志紅1, 劉 默1, 周宏偉1, 靖 彧2, 楊清明*

（1解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年腫瘤血液科, 北京 100048;2解放軍總醫(yī)院血液科, 北京 100853）

觀察新型靶向治療藥Brentuximab vedotin治療復發(fā)性或難治性霍奇金淋巴瘤（HL）的臨床療效和不良反應。選取我院住院治療的12例復發(fā)性或難治性HL患者，經(jīng)病理及免疫組化證實為CD30抗原陽性的HL。所有病例均接受過二線或三線方案化療，化療中位數(shù)13個療程。7例曾接受自體干細胞移植，其中2例行自體干細胞移植后因復發(fā)接受異基因干細胞移植。給藥方法：Brentuximab vedotin單藥劑量1.2～1.8mg/kg，靜脈滴注，每21天給藥1次?；颊吖步邮?～16個療程，治療中位數(shù)4個療程。完全緩解2例（17%），部分緩解7例（58%），穩(wěn)定2例（17%），進展死亡1例（8%）。主要不良反應有乏力、白細胞減少、發(fā)熱、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶增高、惡心、末梢神經(jīng)炎、疼痛等，患者均可耐受。Brentuximab vedotin治療復發(fā)或難治性HL具有良好的臨床療效，不良反應輕微，患者多能耐受。

霍奇金淋巴瘤; 治療; CD30; Brentuximab vedotin

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）是來源于淋巴組織的惡性腫瘤，多數(shù)病灶原發(fā)于淋巴結，少數(shù)原發(fā)于結外的淋巴組織。大部分HL病例對于放化療敏感，多數(shù)患者可以達到長期生存，甚至治愈。臨床研究發(fā)現(xiàn)，約有20%的病例屬于復發(fā)性或難治性，各種化療和放療方案療效均欠佳，即使自體干細胞移植或異基因干細胞移植，也難以達到良好療效[1]。這一部分病例的治療，亟待改善。病理學研究提示，絕大部分HL病理組織中表達CD30抗原[2]。其與腫瘤的消長有一定的關系，因此CD30有可能成為腫瘤治療的靶向目標。

Brentuximab vedotin是一種新型的腫瘤靶向治療藥物，是抗體/藥物共軛物（antibody-drug conjugate，ADC），它由CD30單抗和抗腫瘤藥物——單甲基金抑素E（monomethylauristatin-E，MMAE）共軛而成[3]。在一項開放、單組、多中心Ⅱ期臨床試驗中，102例難治和復發(fā)性HL完全緩解率（complete remission rate，CRR）34%，部分緩解率（partial remission rate，PRR）40%，客觀緩解率（objective remission rate，ORR）75%[4]。該藥在2011年8月19日通過美國國家食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于臨床治療復發(fā)性或難治性HL及間變大細胞淋巴瘤。因該藥療效顯著，副作用小，上市后受到國內(nèi)外腫瘤專業(yè)高度關注，但因該藥尚未在我國上市，國內(nèi)未見相關用藥報道。自2011年，我院通過歐盟NPP（Named Patient Program）項目[5]獲得該藥，并經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)管總局批準進口藥使用，在國內(nèi)率先用于難治性和復發(fā)性HL個案病例治療，自2011年11月至2013年3月，共治療12例復發(fā)性或難治性HL，臨床反應較好，現(xiàn)將治療結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取在解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院住院治療的12例復發(fā)性或難治性HL患者，男8例，女4例，中位年齡32（15～58）歲。病理類型為混合細胞型6例，結節(jié)硬化型6例，免疫組化檢查CD30均表達陽性。接受Brentuximab vedotin治療前均接受多次二、三線不同方案的化療，化療中位數(shù)13（7～38）個療程。3例發(fā)病后多次化療一直未緩解，9例緩解后復發(fā)，中位復發(fā)次數(shù)2（1～6）次，有7例曾行自體干細胞移植，其中2例自體干細胞移植后復發(fā)行異基因干細胞移植。有10例曾接受放療。應用Brentuximab vedotin治療前Ann Arbor分期均為Ⅳ期，受累器官：骨8例，肝6例，肺5例，腎1例。12例患者中7例持續(xù)發(fā)熱，9例全身多部位疼痛，7例心動過速，3例全身瘙癢，4例白細胞高于正常，4例白細胞低于正常，10例貧血，3例血小板減少，5例乳酸脫氫酶高，2例轉(zhuǎn)氨酶輕度增高。接受Brentuximab vedotin治療前患者美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分：4分2例（17%），3分7例（58%），2分1例（8%），1分2例（17%）。

1.2 治療方法

患者均應用單藥Brentuximab vedotin治療，治療劑量為1.2～1.8mg/kg，加入100～250ml 0.9%氯化鈉中，持續(xù)靜脈滴注30min以上，每21天給藥1次，用藥前不加用止吐藥、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥及對乙酰氨基酚等藥物?；颊呓邮蹷rentuximab vedotin化療中位數(shù)4（2～16）個療程。Brentuximab vedotin為武田制藥（千禧公司）產(chǎn)品。用藥后重點觀察療效和安全性。

1.3 臨床評估

按照世界衛(wèi)生組織（WHO）療效評價標準進行臨床評估，指標包括完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）、進展（progression disease，PD）和ORR（CR＋PR）[6]。根據(jù)患者的臨床體格檢查、相關影像學檢查（CT和B超）及骨髓穿刺結果，每化療2個療程進行客觀評價1次。不良反應按照WHO對抗癌藥物急性與亞急性反應的分度標準進行?；煟?個療程可進行療效和毒性評估。隨訪至2013年5月止，全組中位隨訪時間9（1.4～19.0）個月。

2 結 果

2.1 療效評判

療效評判方法：采用癥狀、體征表現(xiàn)；血液學實驗室檢查；影像學檢查，包括B超、CT和PET/CT綜合進行評判。12例患者接受2個療程Brentuximab vedotin后，8例達PR，3例SD，1例PD，有7例發(fā)熱患者5例體溫降至正常，2例體溫高峰下降；9例疼痛患者7例疼痛消失，2例疼痛明顯減輕；7例心動過速患者5例心率降至正常；3例瘙癢患者瘙癢明顯減輕；10例貧血患者8例治療后好轉(zhuǎn)。12例患者中7例接受4個療程Brentuximab vedotin，1例達CR，4例PR，1例SD，1例PD。5例患者接受6個療程Brentuximab vedotin化療，其中2例CR，1例PR，1例SD，1例死亡（表1）?？傮w療效：2例達CR（17%），7例達PR（58%），2例SD（17%），1例進展死亡（8%），ORR為75%（部分影像學變化見圖1～圖3）。

2.2 安全性評判

治療過程中出現(xiàn)藥物相關乏力7例，白細胞減少6例，發(fā)熱6例，脫發(fā)6例，輕度轉(zhuǎn)氨酶增高5例，胃腸道反應4例，末梢神經(jīng)炎3例，皮膚肌肉疼痛3例。上述癥狀均為輕中度，對癥治療后均好轉(zhuǎn)。12例患者治療前乙肝表面抗原（HBsAg）均陰性，2例表面抗體（HBsAb）陽性，2例表面抗體及核心抗體（HBcAb）陽性。乙肝病毒載量均＜500U/ml。其中1例治療前HBsAb及HBcAb陽性，治療7個療程后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶167U/ml，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶112U/ml，膽紅素正常，HBsAg，HBeAb和HBcAb陽性，乙肝病毒載量4.98×107U/ml，診斷乙肝病毒再激活，遂停用Brentuximab Vedotin，同時加用恩替卡韋抗病毒，加用多烯磷脂酰膽堿保肝治療，4周后乙肝病毒載量＜500U/ml，轉(zhuǎn)氨酶正常。

表1 12例HL患者Brentuximab vedotin療效分析

HL: Hodgkin’s lymphoma; PR: partial remission; CR: complete remission; SD: stable disease

圖1 病例1 Brentuximab vedotin治療前后CT下肺結節(jié)變化情況

Figure 1 Pulmonary nodule changes in CT in case 1 before and after treatment with Brentuximab vedotin

A: chest CT before treated with Brentuximab vedotin, suggesting multiple lung nodules; B: chest CT after 4 courses of chemotherapy with Brentuximab vedotin, suggesting bilateral pulmonary nodules disappearance

圖2 病例3 Brentuximab vedotin治療前后PET/CT縱隔淋巴結變化情況

Figure 2 Mediastinal lymph node changes in PET/CT in case 3 before and after Brentuximab vedotion treatment

A: PET/CT before Brentuximab vedotin treatment, suggestingmultiple tumors in mediastina and lungs and increase inmetabolic activity; B: PET/CT after 4 courses of chemotherapy, suggesting significant reduction of mediastina mass and decrease in metabolic activity

3 討 論

HL是一組淋巴組織惡性增殖性腫瘤，按2001年WHO的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類，HL分為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin’s lymphoma，CHL）與結節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma，NLPHL）。CHL細胞幾乎均表達CD30抗原，且在抗原標記中敏感性很高[2]。因此，CD30有可能作為這組淋巴瘤細胞的一種特異性靶向治療抗原。