王振華，王建華，郭小奇，楊留勤，武莉萍

Ⅲ～Ⅳ級(高級別)膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的13%～26%，占膠質(zhì)瘤的21.2%～51.6%，是原發(fā)性腦腫瘤中發(fā)病率最高、最難治療的一類腫瘤[1]。由于惡性程度高，呈浸潤性生長，手術(shù)完整切除難度大。國外薈萃分析顯示術(shù)后放療能明顯提高生存率[2]，已成為術(shù)后常規(guī)治療手段。調(diào)強(qiáng)放療定位精確，達(dá)到較好劑量分布的同時(shí)最大限度地降低腫瘤周圍正常組織受量，優(yōu)勢大于常規(guī)放療，但膠質(zhì)瘤細(xì)胞放射敏感性差，單純放療效果仍不理想。替莫唑胺膠囊是近年發(fā)現(xiàn)的對膠質(zhì)瘤細(xì)胞有確定療效的新藥，本研究采用調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺膠囊治療高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留，觀察臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2008年9月—2010年5月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院收治的膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留患者64例為研究對象，病理診斷明確為膠質(zhì)瘤Ⅲ～Ⅳ級，Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS評分)≥60分，無放、化療禁忌。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，兩組患者性別、年齡、病理分級、病變位置比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 患者術(shù)后2～4周內(nèi)開始放療?；颊咝蠻形面膜固定，16排CT模擬定位，同時(shí)行增強(qiáng)磁共振成像(MRI)檢查，靶區(qū)勾畫參考術(shù)前及術(shù)后CT及MRI圖像，腫瘤靶區(qū)(GTV)為術(shù)后殘留病灶，臨床靶區(qū)(CTV)1為GTV外放1.0～1.5 cm，CTV2為GTV外放2.5～3.0 cm，并將水腫區(qū)包括在內(nèi)，同時(shí)計(jì)劃靶區(qū)(PTV)1及PTV2為CTV1及CTV2外放0.3 cm。劑量處方為95%的等劑量曲線GTV≥64 Gy、PTV1≥60 Gy、PTV2≥50 Gy。

1.2.2 試驗(yàn)組 調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃同對照組；同時(shí)聯(lián)合替莫唑胺膠囊(生產(chǎn)廠家：江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，批號：H20040637)完整吞服，劑量按體表面積計(jì)算，75 mg/m2，共42 d，放療結(jié)束1個月后繼續(xù)每日服用替莫唑胺膠囊150 mg/m2，連服5 d，間歇23 d，28 d為1個周期，共6個周期。藥物按說明標(biāo)準(zhǔn)儲存，服用前30 min止吐處理。所有患者治療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查肝腎功能。

1.3 療效評價(jià)

1.3.1 近期療效 在放療結(jié)束3個月后，行增強(qiáng)MRI檢查，按實(shí)體瘤的近期療效標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)，完全緩解(CR)：腫瘤完全消失并維持4 周以上；部分緩解(PR)：腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小≥50%并維持4周以上；穩(wěn)定(NC)：腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小<50% 或增大<25%；進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶。

1.3.2 毒副作用 主要觀察兩組患者急性腦水腫、消化道反應(yīng)及血液毒性等。標(biāo)準(zhǔn)參考急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)(RTOG)及常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)V 3.0(CTCAE)。

1.3.3 生存率 觀察兩組患者1、2年生存率。

1.4 隨訪 治療結(jié)束后第1年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，1年后每半年復(fù)查1次，均行增強(qiáng)MRI檢查，末次隨訪時(shí)間2012年11月。其中對照組2例，試驗(yàn)組1例失訪，失訪時(shí)間按死亡時(shí)間計(jì)算。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)；應(yīng)用Kplan-meier方法計(jì)算生存率，采用Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后對照組與試驗(yàn)組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.228，P=0.026，見表2)。

2.2 毒副作用 對照組急性腦水腫16例，消化道反應(yīng)6例，血液毒性4例；試驗(yàn)組急性腦水腫22例，消化道反應(yīng)20例，血液毒性16例。應(yīng)用脫水降顱壓、止吐及升白藥物后緩解，無Ⅲ度以上毒副作用，無治療相關(guān)性死亡，均完成治療。

表1 對照組與試驗(yàn)組患者臨床資料比較(例)

2.3 生存率 對照組與試驗(yàn)組患者中位生存時(shí)間分別為398 d和462 d；兩組患者1、2年生存率分別為57.6%、9.0%和77.4%、19.4%；Log-rank檢驗(yàn)生存率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0327，見圖1)。

表2 對照組與試驗(yàn)組臨床療效比較(例)

Table2 Comparison of clinical curative effect between control group and experimental group

組別例數(shù)CRPRNCPD對照組33215142試驗(yàn)組31519 6 1

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，NC=穩(wěn)定，PD=進(jìn)展

圖1 對照組與試驗(yàn)組生存曲線比較

Figure1 Comparison of survival curve between control group and experimental group

3 討論

高級別膠質(zhì)瘤好發(fā)于大腦半球白質(zhì)內(nèi)，呈浸潤性生長，邊界不清，周圍水腫明顯，核分裂多見，供血豐富，常出血、壞死，手術(shù)切除難度大，多數(shù)患者僅進(jìn)行活檢或術(shù)后殘留，此部分患者病情進(jìn)展較快，預(yù)后極差。據(jù)報(bào)道術(shù)后放化療綜合治療能提高局部控制率，改善預(yù)后[3]。調(diào)強(qiáng)放療依托精確定位，應(yīng)用逆向計(jì)算軟件系統(tǒng)，使30%～50%的正常腦組織避免受到照射，提高了治療增益比，同時(shí)調(diào)強(qiáng)放療能將GTV劑量達(dá)到64 Gy或更高，成為放療首選治療方式。

替莫唑胺膠囊屬于新型的口服二代烷化劑，其分子小,具有很好的親脂性，是一種細(xì)胞周期非特異性藥物，生物利用度接近100%，且抗腫瘤譜廣，服用方便，能較好地通過血-腦脊液屏障，生理pH值條件下快速非酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚曰衔颩TIC，然后通過DNA鳥嘌呤的O6和N2為位點(diǎn)上的烷基化(甲基化)發(fā)揮細(xì)胞毒作用，在人體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝廣泛分布于全身，在腦脊液中的濃度可達(dá)到血漿中的30%～40%,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到有效的藥物濃度[4]，近年來在國內(nèi)外臨床上用于膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的治療，其有效率高[5]，在總生存率和無病生存率均有提高[6]，治療的毒副作用較低，是惡性膠質(zhì)瘤藥物化療的理想選擇[7]，另有國外報(bào)道替莫唑胺膠囊具有放射增敏性[8-9]。

本研究將目前最先進(jìn)的調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺膠囊用于高級別膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床療效優(yōu)于對照組，兩組患者中位生存期分別為398 d和462 d ；1、2年生存率分別為57.6%、9.0%和77.4%、19.4%，有差異，并且替莫唑胺的劑量相關(guān)毒副作用較輕，具有良好的協(xié)同作用和耐受性。印海林等[10]研究顯示Ⅲ～Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用放療同步及輔助替莫唑胺治療有效率為81.8%，1年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為72.7%及81.8%；EORT 2004發(fā)表的Ⅲ期[11]研究顯示，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤放療聯(lián)合同步替莫唑胺化療，再繼續(xù)行6周期輔助化療，中位生存期為15個月，2年生存率為26%，均明顯高于單純放療的12個月與8%。本研究與上述研究結(jié)果接近。由于本研究病例數(shù)少，隨訪時(shí)間較短，需要進(jìn)一步開展多中心、多樣本的研究去證實(shí)，并進(jìn)一步探討替莫唑胺的具體應(yīng)用劑量方案，以達(dá)到最佳治療效果，并有望在臨床治療中推廣應(yīng)用，提高高級別膠質(zhì)瘤患者的治療效果及預(yù)后。

1 殷蔚伯，余子豪，胡逸民，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].7版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008:1122-1123.

2 Laperriere N,Zuraw L,Cairncross G.Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults:a systematic review[J].Radiother Oncol,2002,64(3):259-273.

3 Stupp R,Mason WP,Van den Bent MJ,et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med,2005,352(10):987-996.

4 Reardon DA,Rich JN,Friedman HS,et al.Recent advances in the treatment of malignant astrocytoma [J].J Clin Oncol,2006,24(8):1253-1265.

5 Chan DT,Poon WS,Chan YL,et al.Temozolomide in the treatment of recurrent malignant glioma in Chinese patients[J].Hong Kong Med J，2005,11(6):452-456.

6 van den Bent MJ,Hegi ME,Stupp R.Recent developments in the use of chemotherapy in brain tumours[J].Eur J Cancer,2006,42(5):582-588.

7 Gerstein J,Franz K,Steinbach JP,et al.Radiochemotherapy with temozolomide for patients with glioblastoma.Prognostic factors and long-term outcome of unselected patients from a single institution[J].Strahlenther Onkol,2011,187(11):722-728.

8 van Rijn J,Heimans JJ,van den Berg J,et al.Survival of human glioma cells treated with various combination of temozolomide and X-rays[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,47(3):779-784.

9 Stupp R,Gander M,Leyvraz S,et al.Current and future developments in the use of temozolomide for the treatment of brain tumours[J].Lancet Oncol，2001,2(9):552-560.

10 印海林，吳偉莉，金鳳，等.調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合同步及輔助替莫唑胺化療治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后殘余病灶的臨床研究[J].腫瘤,2011,31(5):428-431.

11 Stupp R,Mason WP,Van den Bent MJ,et al.Concomitant and adjuvant temozolomide(TMZ) and radiotherapy(RT) for newly diagnosed glioblastoma multiforme(GBM).Conclusive results of a randomized phase III trial by the EORTC Brain & RT Groups and NCIC Clinical Trials Group[J].J Clin Oncol,2004,22(14):2-6.