王齊國(guó)，龍訓(xùn)輝，徐測(cè)梁

金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus，SA)是臨床常見(jiàn)的致病性較強(qiáng)的細(xì)菌，SA感染已成為導(dǎo)致住院患者感染發(fā)病率與病死率增高的主要原因之一[1-3]。近年來(lái)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistance staphylococcus aureus，MRSA)在SA感染中所占的比例越來(lái)越高，有報(bào)道顯示，我國(guó)綜合性醫(yī)院MRSA在SA中的分離率達(dá) 80%以上，已經(jīng)成為院內(nèi)感染的重要病原菌之一。由于該菌常為多重耐藥或泛耐藥，臨床治療困難，病死率高，且該菌對(duì)環(huán)境有較強(qiáng)的適應(yīng)力，容易在醫(yī)院內(nèi)傳播流行，已成為醫(yī)院感染最多見(jiàn)的革蘭陽(yáng)性病原菌。臨床上常用萬(wàn)古霉素等糖肽類抗生素治療MRSA，但MRSA感染的老年患者多合并心、肝、腎等基礎(chǔ)疾病，由于糖肽類抗生素有腎毒性，故此類抗生素的應(yīng)用受到限制。且近年有報(bào)道顯示，隨著抗菌藥物種類的增加及廣泛應(yīng)用，MRSA對(duì)所有 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的同時(shí)對(duì)氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗菌藥物的交叉耐藥十分嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)耐藥菌株的變遷，也產(chǎn)生了新的變種，而 MRSA 的變遷使耐藥譜擴(kuò)大，給臨床治療造成極大困難而受到廣泛的關(guān)注[4]。利奈唑胺(噁唑烷酮類)是一種新型抗球菌藥物，對(duì)上述耐藥球菌均有良好抗菌活性。為找到合理預(yù)防院內(nèi)MRSA感染的方法，指導(dǎo)臨床用藥，本研究通過(guò)對(duì)我院MRSA醫(yī)院感染的相關(guān)臨床資料進(jìn)行回顧性分析，了解MRSA的分布特點(diǎn)及相關(guān)危險(xiǎn)因素，并分析接受利奈唑胺 (31例) 與萬(wàn)古霉素 (27例) 治療者的臨床資料，比較其總有效率、細(xì)菌清除率及不良反應(yīng)情況，了解該藥治療MRSA感染的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2010年2月—2011年6月我院臨床標(biāo)本中分離到MRSA者93例，年齡≥65歲，采用現(xiàn)場(chǎng)及回顧性調(diào)查方法，根據(jù)患者病史資料，依照衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》確定醫(yī)院感染者，調(diào)查內(nèi)容包括MRSA感染患者的一般情況、感染部位、侵入性操作及MRSA藥敏情況等。

在所收集到的93例MRSA院內(nèi)感染病例中有31例接受利奈唑胺、27例接受萬(wàn)古霉素治療，回顧性分析其臨床資料，比較總有效率、細(xì)菌清除率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)方法采用法國(guó)梅理埃公司提供的API系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)菌學(xué)鑒定。藥敏試驗(yàn)采用K-B方法，藥敏紙片及MH瓊脂培養(yǎng)基由中國(guó)藥品生物制品鑒定所提供。MRSA的判定參照2004年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)(2002年)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.3藥物治療方法利奈唑胺600 mg，靜脈滴注，1次/12 h，療程7～14 d；萬(wàn)古霉素1 g，靜脈滴注，1次/12 h；療程7～14 d。若為混合桿菌及真菌感染，則同時(shí)合用抗桿菌或抗真菌藥物。記錄患者用藥前后癥狀、體征以及病原學(xué)檢查結(jié)果，體溫，肝、腎功能，血、尿常規(guī)及影像學(xué)檢查結(jié)果等。

1.4療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，以痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定。痊愈:治療后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及病原學(xué)檢查結(jié)果均恢復(fù)正常;顯效:治療后病情好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后病情好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無(wú)效:用藥72 h后病情無(wú)明顯進(jìn)步或加重。痊愈+顯效合計(jì)為總有效。

細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按5級(jí)評(píng)定。清除：治療結(jié)束后第1天所取標(biāo)本中無(wú)致病菌；假設(shè)清除：治療后患者病情顯效，但不能收集到標(biāo)本；未清除：治療后所有原致病菌仍存在；替換：原始分離的致病菌被清除，雖培養(yǎng)出其他細(xì)菌，但臨床無(wú)癥狀，不需再治療；再感染：原致病菌被清除，培養(yǎng)出1種需治療的新致病菌。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。感染的危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸分析,先采用單因素分析的方法,將單因素分析中P<0.05的因素作為待選變量,采用逐步引入-剔除法(stepwise selection)建立Logistic回歸模型,計(jì)算校正的OR值及其95%CI。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1MRSA院內(nèi)感染流行情況2010年2月—2011年6月全院≥65歲的住院患者中共162例臨床標(biāo)本分離出SA，其中93例(57.4%)為MRSA感染。93例MRSA院內(nèi)感染患者中男69例(74.2%)，女24例(25.8%);年齡68～95歲，平均(73±11)歲;手術(shù)患者48例，非手術(shù)患者45例。

2.1.1MRSA院內(nèi)感染患者科室分布居第1位的為呼吸科22例(占23.7%)，第2位為腦外科21例(占22.6%)，第3位為普外科12例(占12.9%，見(jiàn)表1)。

表1　93例MRSA感染患者科室分布

2.1.2MRSA感染患者感染部位分布居第1位的為呼吸道感染58例(占62.4%)，第2位為傷口感染26例(占28.0%)，第3位為血液感染5例(占5.4%，見(jiàn)表2)。

表2　93例MRSA感染患者感染部位分布

2.1.3MRSA感染的相關(guān)因素住院1周內(nèi)16例檢出MRSA，住院2～4周內(nèi)49例檢出MRSA；住院>4周70例檢出MRSA。住院期間使用廣譜抗菌藥物時(shí)間>2周的患者中39例檢出MRSA，使用免疫抑制劑患者中12例檢出MRSA，患嚴(yán)重顱腦疾病患者中65例檢出MRSA，手術(shù)患者中29例檢出MRSA，使用機(jī)械通氣患者中31例檢出MRSA，深靜脈置管患者中11例檢出MRSA。

Logistic回歸方程顯示住院時(shí)間>4周、使用廣譜抗菌藥物時(shí)間>2周、嚴(yán)重顱腦疾病以及機(jī)械通氣是MRSA感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05，見(jiàn)表3)。

表3　MRSA感染的多因素Logistic回歸分析

2.1.4MRSA感染的病死率93例MRSA院內(nèi)感染患者中18例死亡，病死率為19.4%。

2.1.5MRSA耐藥譜93株 MRSA 對(duì)15種抗生素的敏感率結(jié)果顯示：對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺高度敏感;對(duì)呋喃妥因、紅霉素、利福平存在一定程度耐藥(≤40.00%)；對(duì)四環(huán)素、左氧氟沙星、慶大霉素、環(huán)丙沙星、克林霉素、亞胺培南顯示較高耐藥率(≥75.00%)。

2.2MRSA院內(nèi)感染利奈唑胺臨床療效評(píng)價(jià)兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.251，P<0.05，見(jiàn)表4)。治療過(guò)程中利奈唑胺組死亡1例，死于原發(fā)病病情加重；萬(wàn)古霉素組死亡2例，均死于感染性休克。利奈唑胺組MRSA清除28例，清除率90.3%；萬(wàn)古霉素組MRSA清除11例，清除率40.7%，兩組細(xì)菌清除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.521，P<0.05)。

不良反應(yīng):利奈唑胺組不良反應(yīng)為血小板減少5例，均發(fā)生在用藥后6～12 d，停藥后7～14 d均恢復(fù)至正常，未予外源性補(bǔ)充。萬(wàn)古霉素組腎功能損害4例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.566，P<0.05)。

表4利奈唑胺組與萬(wàn)古霉素組療效比較

Table4Comparison of efficacy between linezolid group and vancomycin group

組別例數(shù)痊愈顯效進(jìn)步無(wú)效死亡總有效率(%)利奈唑胺組311116301871萬(wàn)古霉素組27　2　12942518

3　討論

SA能引起皮膚、黏膜、深部組織感染及膿毒血癥、膿毒血癥性休克等，是引起社區(qū)和院內(nèi)感染最常見(jiàn)的病原菌之一。因抗菌藥物被廣泛用于臨床感染的治療，使得病原菌的耐藥現(xiàn)象不斷增多，MRSA自 1961年被首次報(bào)道以來(lái)，已成為醫(yī)院感染的重要病原菌之一。萬(wàn)古霉素和替考拉寧是治療MRSA肺炎的傳統(tǒng)藥，其對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性球菌有較好的療效，但MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素最小抑菌濃度(MIC)呈逐年增加趨勢(shì)[5]。MRSA的耐藥機(jī)制很復(fù)雜，常見(jiàn)的一種說(shuō)法是MRSA會(huì)降低與目前使用的所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的親和力，從而使細(xì)菌保持合成細(xì)胞壁的功能，逃避藥物的抗菌作用[6-7]。改變MRSA感染的預(yù)防和治療用藥，可能會(huì)誘發(fā)新的MRSA克隆，所以合理應(yīng)用抗菌藥物非常重要。本調(diào)查結(jié)果顯示，老年人院內(nèi)MRSA感染患者主要分布在呼吸內(nèi)科、腦外科及普外科，與感染部位以呼吸系統(tǒng)感染和皮膚感染為主相符。腦外科患者病情重，多有手術(shù)史，并且臥床患者多，故發(fā)生皮膚感染以及肺部感染的概率較其他科室大，且老年患者機(jī)體防御功能和抵抗力低下，同時(shí)合并其他基礎(chǔ)疾病，更易發(fā)生肺部感染。

本調(diào)查中ICU科MRSA感染者的比例不高，與多數(shù)臨床報(bào)道結(jié)果不符[8-9]，我院ICU管理制度嚴(yán)格，雖然患者病情重，但實(shí)施一患一護(hù)，消毒隔離管理嚴(yán)格，有效減少了院內(nèi)感染的發(fā)生。MRSA危險(xiǎn)因素調(diào)查顯示住院時(shí)間>4周、使用廣譜抗菌藥物>2周、嚴(yán)重顱腦疾病以及機(jī)械通氣是老年人院內(nèi)MRSA感染的危險(xiǎn)因素，應(yīng)積極予以重視，通過(guò)加強(qiáng)對(duì)氣管切開(kāi)等侵入性操作患者的管理，嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度和手衛(wèi)生規(guī)范，并且嚴(yán)格依照藥敏學(xué)實(shí)驗(yàn)合理用藥，避免濫用抗菌藥物是防止MRSA的醫(yī)院內(nèi)傳播的有效途徑。利奈唑胺是由美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)的全球第一個(gè)全新噁唑烷酮類抗菌藥物，全面覆蓋革蘭陽(yáng)性菌，利奈唑胺具有較好的肺組織濃度，從而發(fā)揮抗菌作用，故對(duì)于MRSA肺部感染有顯著療效[10]。萬(wàn)古霉素是治療 MRSA 感染的傳統(tǒng)常用藥，但老年患者因合并多重基礎(chǔ)疾病、存在肝腎功能不全等，萬(wàn)古霉素治療范圍的藥物濃度與中毒濃度相當(dāng)接近，不同患者的個(gè)體差異性也比較大，臨床使用常可引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而利奈唑胺的肝腎雙通道排泄途徑，在腎功能不全及老年人中應(yīng)用較萬(wàn)古霉素安全性更高。本研究顯示，利奈唑胺治療MRSA感染的總有效率、細(xì)菌清除率及不良反應(yīng)發(fā)生率均好于萬(wàn)古霉素。

總之，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)護(hù)者及患者的消毒隔離管理，嚴(yán)格依照藥敏學(xué)實(shí)驗(yàn)合理使用抗生素，以防止老年人MRSA院內(nèi)感染。利奈唑胺治療老年患者院內(nèi)MRSA感染效果明顯優(yōu)于萬(wàn)古霉素，且安全性好，適合臨床推廣。

1Mallardo K,Nizza S,Fiorito F,et al.A comparative evaluation of methicillin-resistant staphylococci isolated from harness racing-horses,breeding mares and riding-horses in Italy[J].Asian Pac J Trop Biomed，2013,3(3):169-173.

3周俊英,付有榮,郭清蓮.重癥監(jiān)護(hù)病房老年患者耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的基因分析[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2009,29(24)：3167-3169.

4褚海青，張一搏，韓立中，等.下呼吸道標(biāo)本MRSA耐藥性及分子流行病學(xué)研究[J].中國(guó)感染與化療雜志，2008，8(3):172-176.

5陳櫟江,周鐵麗,吳慶,等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺的MIC值的5年監(jiān)測(cè)[J].浙江檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2009,7(1):32-34.

6吳文娟,湯一葦.醫(yī)院感染控制中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌篩查現(xiàn)狀[J].傳染病信息,2009,22(1):54-57.

7周宏,康海全,任玲.MRSA醫(yī)院感染的特點(diǎn)及預(yù)防措施的研究[J].中華全科醫(yī)學(xué),2009，7(10)：1043-1044.

8陳迎曉,黃瑜，王曉東,等.醫(yī)院與社區(qū)獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的臨床特點(diǎn)和耐藥性的對(duì)比分析[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2013，16(1)：93-94.

9李顯東,張昭勇,張吉才.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐藥性變遷的趨勢(shì)分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013,34(4)：480-482.

10李葉寧,方勤,韓傳映,等.利奈唑胺治療MRSA感染36例療效觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2011,24(7):796-797.