譚光根，劉 麗，程文會

郎格罕細胞組織細胞增生癥(langerhans cell histiocytosis，LCH)是郎格罕細胞異常增生引起的一組疾病。成人LCH臨床很少見。因臨床表現多樣，誤診率高?，F報道我院收治的1例成人LCH的診治經過，并復習相關文獻。

1　病歷簡介

患者，女，38歲。因“頭昏、頭痛伴乏力、食欲不振5個月，加重3 d”入院。外院顱腦磁共振成像(MRI)提示顱內占位，未進一步診治。2個月前，患者因發(fā)現左側頸部包塊在大坪醫(yī)院診治，行正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)-CT檢查提示：鞍上團塊狀高密度影，雙側額頂骨及左側顳骨溶骨性破壞并軟組織腫塊，第7頸椎、第5頸椎、右側髂骨、骶骨、左側股骨骨質破壞，雙側頸部、雙側鎖骨上窩、腹膜后淋巴結腫大，氟代脫氧葡萄糖(FDG)代謝異常增高，考慮惡性腫瘤，多發(fā)骨髓瘤及其浸潤可能性大，但未行骨髓穿刺檢查?；颊呋疾?個月體質量下降10 kg。體格檢查：體溫36.3 ℃，脈搏102次/min，呼吸18次/min，血壓90/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。意識清楚，消瘦。軀干皮膚散在紅色斑丘疹，直徑0.2～0.4 cm，壓之退色，無黃染。左側頭頂部可捫及一大小約3 cm×3 cm包塊，質硬，無活動，無壓痛，瞼結膜稍蒼白，鞏膜無黃染，雙側瞳孔等大等圓。頸軟，左頸部捫及一大小約2 cm×3 cm淋巴結，質地中等，活動度差，無壓痛。雙肺未聞及干濕啰音。心界不大，心率102次/min，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，肝脾肋下未捫及，移動性濁音陰性。右腰部捫及一大小約4 cm×3 cm包塊，質中、活動度差、無壓痛。雙腎區(qū)無叩痛。杵狀指陰性，雙下肢無水腫。病理反射未引出。

診療經過：因有多發(fā)溶骨性破壞，不能排除多發(fā)性骨髓瘤，行骨髓檢查提示增生性貧血。血常規(guī)示：紅細胞計數(RBC)3.03×1012/L、血紅蛋白(Hb)82 g/L、白細胞計數(WBC)6×109/L、血小板計數(PLT)221×109/L。肝功能示：堿性磷酸酶(ALP)440 U/L、谷酰轉肽酶(GGT)146 U/L、清蛋白(ALB)29 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)365 U/L。胸部X線片示雙肺上野散在小結節(jié)影。左側頸淋巴結活檢標本送第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院病理中心行病理檢查，結果示：鏡檢：送檢的淋巴結結構破壞，代之大量增生的組織細胞，其中見成片郎格罕細胞，細胞輕度異型，可見核分裂象，周邊為片狀分布組織細胞和多核巨細胞(見圖1)；免疫組化：CD68組織細胞(+)、腫瘤細胞CD163(+)、S100(+)(見圖2)、CD1a(++)。病理診斷為：LCH〔結合臨床多骨性多部位受累，符合韓-薛-柯氏病(HSCD)〕。診斷明確后給予CHOPE(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松+依托泊苷)聯合化療4個周期，VED(長春新堿+表柔比星+地塞米松)化療1個周期?；熀蠡颊哳^昏、頭痛、乏力、食欲不振緩解，體質量恢復正常。皮疹消退，可見散在陳舊性色素沉著，左側頸部淋巴結消退，頭部及右側腰部包塊消失?；熀驢b(110 g/L)、ALB(40 g/L)恢復正常，LDH(292 U/L)明顯下降。繼續(xù)予COP+VP-16(環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼龍+足葉乙甙)維持化療4個周期，病情穩(wěn)定，現患者出院隨訪中。

圖1　鏡下見成片郎格罕細胞(HE×200)

Figure1Flakiness Langerhans cell can see by the mirror

圖2　免疫組化S100陽性(×400)

2　討論

2.1命名及發(fā)病率LCH過去稱組織細胞增生癥X(histiocytosis-X)，傳統分型包括勒-雪氏病(LSD)、HSCD、嗜酸性肉芽腫(EG)、中間型(過渡型)等[1]。LCH是以郎格罕細胞增生和播散為特征的一組疾病。1987年國際組織細胞協會將組織細胞增生癥X改名為LCH[2]。LCH是少見疾病，發(fā)病率報道不一。估計每年發(fā)病率為(0.5～5.4)/1 000 000，在美國每年有1 200例新發(fā)病例[3]。據報道，英國和愛爾蘭發(fā)病率為4.2/1 000 000[4]。本病可發(fā)生于任何年齡，以小兒多見，張孔等[5]報道成人患病率占27.3%。男性發(fā)病多于女性，我國男女發(fā)病比為(1.4～3.4)∶1。

2.2病因及發(fā)病機制LCH病因及發(fā)病機制尚不清楚。目前多認為本病是與免疫功能異常有關的反應增殖性疾病，也有學者認為本病是一種腫瘤性疾??；以前認為本病與病毒感染有一定關系，但近年來Jeziorski等[6]研究提示病毒感染與LCH無關。

2.3臨床表現

2.3.1皮疹皮疹出現較早，多分布于軀干、頭皮發(fā)際部。為紅色或棕黃色斑丘疹，也可稱脂溢性皮疹、濕疹樣皮損。

2.3.2肺部表現咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難。胸部X線片早期多為廣泛分布網狀紋理及小結節(jié)影。病情進展，小片狀浸潤可融合成大結節(jié)，使肺透光度下降呈毛玻璃樣改變，也可呈網狀結構改變。晚期大量纖維化可引起阻塞性肺氣腫。

2.3.3骨骼表現LCH全身骨骼均可受累。但以扁平骨多見，顱骨最常見，臨床表現主要取決于病變位置和大小，包括頭痛、嘔吐、視盤水腫、癲癇等。累及顱骨邊緣眶骨，可引起突眼。累及蝶鞍，破壞垂體柄，可引起尿崩癥。

2.3.4淋巴結侵犯多見于頸部、頜下、鎖骨上、腋窩、腹股溝淺表淋巴結。B超、CT可發(fā)現縱隔、肺門、腹部、腹膜后淋巴結腫大。

2.3.5肝脾腫大肝脾呈中、重度腫大，可出現肝功能異常、黃疸、腹腔積液。

2.3.6骨髓侵犯骨髓中出現組織細胞增生，可見泡沫狀細胞及嗜酸性肉芽腫。表現為不同程度的貧血、WBC減少、PLT減少。

2.4診斷LCH診斷需要臨床表現、影像學、組織病理學及免疫組化檢查的依據，其中病理學檢查是主要的診斷依據。皮疹壓片、皮膚活檢、淋巴結、腫物穿刺或手術標本發(fā)現組織細胞浸潤。初診后行免疫組化檢查。研究表明：免疫組化S100、CD68陽性有助于本病診斷。電鏡在病變細胞內發(fā)現CD1a抗原陽性或Birbeck顆粒對診斷有指導價值。CD1a對LCH中的郎格罕細胞標記具有極高特異性[7]。鑒定郎格罕細胞的金標準是電鏡下發(fā)現Birbeck顆粒。由于該檢查技術設備要求高，而且肝臟、脾臟、胃腸道的郎格罕細胞中只有少量Birbeck顆粒等原因，Birbeck顆粒檢查應用受到限制。近年研究發(fā)現Birbeck顆粒是郎格罕細胞細胞膜表面Langerin(CD207)內化后形成的[8]，CD207檢測方便，且對診斷LCH的敏感性和特異性比CD1a高，因此有學者提出CD207作為診斷本病的主要免疫組化依據[9]。

2.5治療LCH病情輕重不同，其預后差異大，有不經過治療自愈的報道，但多系統受累的LCH病死率高。本病采取個體化治療非常重要。

2.5.1化學治療治療LCH最常用的化療藥物是長春地辛(VBL)及潑尼松(PND)。依托泊苷(VP-16)、環(huán)磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)、巰嘌呤(6-MP)也常用。阿糖胞苷(Ara)、2-氯脫氧腺苷(2-CdA)應用較少。本病化療方案較多，有國際組織細胞協會制定的LCH-Ⅰ、LCH-Ⅱ、LCH-Ⅲ方案，還有奧地利、德國的DAL-HX83/90方案及日本的JSPL-96方案[10]。多系統受累LCH需進行全身化療，目前認為相對較長時間的多藥聯合化療對提高本病治療反應和降低復發(fā)率有益[9]。

2.5.2免疫治療對于病情嚴重的Ⅲ～Ⅳ期LCH可進行免疫治療。免疫調節(jié)劑胸腺肽對本病治療有效。α-干擾素對本病也有效，可預防高危患者的復發(fā)。

2.5.3手術治療目前認為單發(fā)的LCH一般只需手術切除，如骨受累者可行刮除術。

2.5.4放射治療放射治療對于局部控制有幫助。對于重要部位，如頸椎，可在病變區(qū)內注入皮質類固醇或小劑量分次局部放療。

2.5.5造血干細胞移植多數學者認為免疫機制參與本病發(fā)病，造血干細胞移植可重建免疫，因此有學者應用造血干細胞移植技術治療難治性LCH。研究發(fā)現，造血干細胞移植可提高難治性LCH患者生存率，難治性LCH患者移植后生存率(55%)比難治性LCH總生存率(20%)高，清髓和非清髓干細胞移植總生存率區(qū)別不大[11-12]。

2.5.6其他治療氮芥治療皮膚病變的LCH療效較好。唑來膦酸可抑制破骨細胞活化，促進破骨細胞凋亡，抑制骨吸收，研究表明唑來膦酸可緩解本病引起的骨痛癥狀，可以提高LCH患者生存質量[13]。

2.6預后本病的預后因患者發(fā)病年齡、累及器官的數量和程度不同而不同，通常成年人和老年患者預后好于小兒。部分患者可自行消退，少部分可以致死[14]。

該病以兒童多見，本例為成人，主要表現為頭昏、頭痛伴乏力、食欲不振、皮疹、貧血、頸部淋巴結腫大，外院顱腦MRI提示顱內占位，PET-CT提示多發(fā)溶骨性破壞，曾被誤診為多發(fā)性骨髓瘤，最后通過淋巴結活檢、免疫組化確診，經全身化療后患者病情控制良好。

對于類似病例臨床醫(yī)生思維不應太局限，且不能受部分影像學等結果的干擾，盡早行病理學檢查明確診斷，及時正確的治療可改善預后。

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