李亞范，龔藝貞，龐進軍，呂 妙，韋智曉

糖尿病足潰瘍(DFU)是糖尿病患者由于合并神經(jīng)病變及不同程度末梢血管病變而導致的下肢感染、潰瘍形成和(或)深部組織破壞[1]，約有15%的糖尿病患者會發(fā)生DFU，因其具有很強的致殘性和致死性[2-3]，DFU患者中約有24%面臨截肢風險[4]，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。2007年，Driver等[5]進行的研究表明，美國治療糖尿病及其并發(fā)癥的費用多達116億美元，其中約33%用于治療DFU；而在英國，用于治療DFU的費用約為1億美元[6]。多種因素可導致足部潰瘍?nèi)毖毖醵y于愈合，圍圍血管疾病(PVD)和神經(jīng)病變是其主要危險因素[7-8]。目前，DFU的常規(guī)治療方案有清潔潰瘍面、降糖、抗生素及支持治療等，療程為4～5個月，但僅有約66.7%的患者能夠治愈[9-10]；其他輔助治療方案有組織工程[11-12]、生長因子[13-14]、負壓吸引[15-16]及高壓氧(HBO)[17-25]等，其中HBO因能迅速糾正創(chuàng)面的缺血缺氧而可能成為治療DFU的一種好方法。

HBO治療是指在超過1個絕對大氣壓(ATA)的環(huán)境中呼吸相同壓力的高濃度氧或純氧氣的治療方法，一般治療壓力為2.0或2.5 ATA單人純氧艙或多人空氣加壓艙，治療時間為60 min或120 min，治療頻率為1次/d或2次/d。雖然HBO治療DFU已在臨床上應用，但HBO尚未被列入DFU臨床治療指南，本研究通過Meta分析的方法對HBO治療DFU的有效性和安全性進行評價，以期為臨床實踐提供可靠證據(jù)，為今后的研究提供參考方向和思路。

1　資料與方法

1.1檢索策略遵循Meta分析評價指南[26]，通過計算機檢索MEDLINE、EMBase、Ovid、Cochrane數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，篩選2012年8月之前報道的HBO治療DFU的隨機對照試驗(RCT)；同時手工檢索雜志刊登的相關文獻，必要時與作者取得聯(lián)系。中文檢索詞：“高壓氧”、“糖尿病足”、“潰瘍”、“慢性傷口”；英文檢索詞“diabet*”、“foot”、“ulcer*”、“chronic wound*”，“hyperbaric oxygen*”。

1.2納入標準(1)研究類型為RCT，語種及發(fā)表類型不限；(2)研究對象為糖尿病患者(符合WHO糖尿病診斷標準)，不限制患者糖尿病類型、年齡、性別及種族；(3)干預措施：在常規(guī)治療的基礎上，試驗組采用HBO治療，對照組采用安慰劑或空白對照；(4)結局指標：主要結局指標為創(chuàng)面完全愈合；次要結局指標為高位截肢或低位截肢、死亡及HBO治療相關的不良反應。

1.3排除標準重復性研究只納入時間最近者，排除評述、意見及個案報道等。

1.4數(shù)據(jù)提取由兩位研究員獨立進行文獻質量評價并按設計好的表格提取如下資料：第一作者、出版年份、國家、患者例數(shù)、平均年齡、糖尿病分型、病程、潰瘍期、潰瘍特點、治療方法、安慰劑治療、退出、Wagner分級[27]、治療結果、隨訪時間。遇意見不一致時通過討論解決，必要時與作者聯(lián)系。

1.5質量評估按照Jadad等[28]制定的3項5分制記分法對RCT的方法學質量進行評價：總分為5分，1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。

1.6統(tǒng)計學方法應用Stata?9.0(Stata Corporation，College Station，Texas，USA)軟件進行統(tǒng)計分析。各試驗結果的異質性檢驗采用I2檢驗，若無統(tǒng)計學異質性(P>0.10，I2<50%)則選擇固定效應模型進行Meta分析；反之則應分析異質性來源，如無明顯臨床異質性可選用隨機效應模型進行Meta分析；若研究提供的數(shù)據(jù)不能進行Meta分析，則進行描述性分析。計數(shù)資料采用RR為療效分析統(tǒng)計量，各效應量均以95%CI表示。檢驗水準α=0.05。采用Egger檢驗，繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚，以P>0.1表示存在發(fā)表偏倚。

2　結果

2.1文獻篩選流程初檢到相關文獻172篇，根據(jù)納入標準和排除標準進一步排除164篇文獻，最終共納入8篇文獻[17-21,23-25]，文獻篩選流程見圖1。

圖1　文獻篩選流程圖

2.2納入研究的特征納入的8個研究中，4個出自歐洲[18-21]，4個出自亞洲[17，23-25](3個出自中國[23-25]，1個出自印度[17])。單個研究樣本量最大者為104例，最小者為16例，有8例患者中途退出試驗(2例來自Faglia等[18]，2例來自Abidia等[19]，4例來自L?ndahl等[21])，最終共有470例患者被納入Meta分析，其中試驗組244例，對照組226例。8個研究均有明確的納入標準和排除標準，2個研究[19，21]描述了隨機方法(均采用隨機數(shù)字表)并采用了雙盲法，對隨機方案進行了充分隱藏，僅1個研究[21]對療效指標進行了意向性分析(ITT)。各研究的方法學質量評價見表1，基本特征見表2。

表1　納入研究的方法學質量評價

表2　納入研究的基本特征

注：NR=未提及，ST=常規(guī)治療，HBO=高壓氧，ATA=絕對大氣壓

2.3Meta分析結果

2.3.1治療結束及6周后潰瘍愈合率5個研究[19-20，23-25]報道了治療結束及6周后潰瘍愈合率，共包括282例患者，其中對照組136例，試驗組146例。各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=0.0%，P=0.567)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組治療結束及6周后潰瘍愈合率高于對照組〔RR=3.20，95%CI(2.01，5.10)，P=0.000，見圖2〕。

2.3.2治療1年后潰瘍愈合率2個研究[19，21]報道了治療1年后潰瘍愈合率，共包括106例患者，其中對照組50例，試驗組56例。各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=42.1%，P=0.189)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組治療1年后潰瘍愈合率高于對照組〔RR=2.17，95%CI(1.27，3.71)，P=0.005，見圖3〕。

2.3.3高位截肢率4個研究[17-19，21]報道了治療結束后高位截肢率，共包括204例患者，其中對照組98例，試驗組106例。各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=24.9%，P=0.262)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組治療結束后高位截肢率低于對照組〔RR=0.43，95%CI(0.21，0.89)，P=0.0230，見圖4〕。

2.3.4低位截肢率3個研究[17-19，21]報道了治療結束后低位截肢率，共包括204例患者，其中對照組98例，試驗組106例。各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=0.0%，P=0.788)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，試驗組治療結束后低位截肢率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義〔RR=1.55，95%CI(0.97，2.47)，P=0.066，見圖5〕。

2.3.5發(fā)表偏倚繪制漏斗圖發(fā)現(xiàn)，各研究無明顯的發(fā)表偏倚(P=0.356，見圖6)。

2.3.6死亡情況及不良反應僅1個研究[21]報道了患者死亡情況，共包括4例患者，其中對照組3例，試驗組1例。3個研究[17，19，21]報道了HBO治療相關的不良反應，Doctor等[17]和Abidia等[19]的研究中無一例患者出現(xiàn)不良反應，L?ndahl等[21]的研究中出現(xiàn)中耳氣壓傷患者5例，其中對照組2例，試驗組3例。

圖2試驗組與對照組治療結束及6周后潰瘍愈合率比較的Meta分析結果

Figure2Meta-analysis of ulcers healing rates after treatment and at 6-week between the two groups

圖3　試驗組與對照組治療1年后潰瘍愈合率比較的Meta分析結果

Figure3Meta-analysis of ulcers healing rates at 1-year after treatment between the two groups

圖4　試驗組與對照組治療結束后高位截肢率比較的Meta分析結果

Figure4Meta-analysis of the proportion of major amputation after treatment between the two groups

圖5　試驗組與對照組治療結束后低位截肢率比較的Meta結果

Figure5Meta-analysis of the proportion of minor amputation after treatment between the two groups

圖6　各研究發(fā)表偏倚漏斗圖

3　討論

HBO治療具有增加機體組織供氧，提高氧的彌散距離[29]、促進新血管生成[30-31]、 增加抗生素殺菌能力[32]、促使神經(jīng)功能恢復[33]等作用。因此，HBO治療在理論上可以促進DFU潰瘍愈合，但其能否作為一種常規(guī)治療方法以提高臨床療效仍未定論。

Kranke等曾分別于2004年[34]和2012年[35]發(fā)表過2篇只納入RCT的Meta分析，其得出的結論是：HBO聯(lián)合常規(guī)方法治療可提高DFU潰瘍的愈合率，但對高位和低位截肢率的影響尚不明確。鑒于Kranke等進行Meta分析時納入文獻的標準不夠嚴格，筆者在進行分析后制定了更加嚴格的納入標準，檢索國內(nèi)外發(fā)表的文獻時將其納入的部分文獻排除，新納入了3篇我國學者發(fā)表的RCT，共包括238例患者。

本研究結果顯示，采用HBO聯(lián)合常規(guī)方法治療的試驗組患者治療結束及6周后、1年后潰瘍愈合率均高于僅采用常規(guī)方法治療的對照組，并有效降低了DFU患者高位截肢率，但兩組患者低位截肢率無明顯差異。表明HBO治療DFU具有較好的臨床療效。

HBO治療可引起氧中毒，鼻竇、中耳或肺氣壓傷等不良反應，嚴重者可誘發(fā)幽閉恐懼癥等。本研究結果顯示，納入的研究中僅有3個描述了HBO治療相關的不良反應，共涉及5例，均為中耳氣壓傷，但損傷較輕。L?ndahl等[21]的研究報道了4例死亡患者，試驗組出現(xiàn)的1例為女性，87歲，有嚴重的周圍血管疾病及神經(jīng)病變，伴心肌梗死、心臟衰竭病史，是由于患者伴隨病情較重造成的，也不完全除外與HBO治療有關。表明HBO是一種較為安全的治療DFU的方法。一般認為HBO治療壓力不超過3.0 ATA，治療時間不大于2 h是安全的[36]。

Meta分析得出的結果是建立在納入研究的質量基礎上的，本研究納入的8個研究中，因潰瘍Wagner分級不一致而無法進一步分析，僅有2個研究[19，21]正確描述了隨機分配隱藏和盲法，其余6個研究[17-18，20，23-25]僅提及隨機而未描述隨機方法，可能造成選擇性偏倚；部分文獻隨訪數(shù)據(jù)缺失。因此，本研究得出的結論需客觀看待，需充分考慮現(xiàn)有研究局限性、方法學缺陷等并結合臨床實際，必要時結合經(jīng)濟學評價。因此，有待進一步檢索更多高質量、大樣本、設計嚴格的RCT，以期為HBO治療的臨床應用提供更多更科學的證據(jù)。

1Hunt DL.Diabetes：foot ulcers and amputations[J].Am Fam Physician，2009，80(8)：789.

2Cianci P.Consensus development conference on diabetic foot wound care：a randomized controlled trial does exist supporting use of adjunctive hyperbaric oxygen therapy[J].Diabetes Care，2000，23(6)：873-874.

3Boulton AJ.The diabetic foot：a global view[J].Diabetes Metab Res Rev，2000，16(Suppl 1)：S2-S5.

4Flegg JA，McElwain DL，Byrne HM，et al.A three species model to simulate application of hyperbaric oxygen therapy to chronic wounds[J].PLoS Comput Biol，2009，5(7)：e1000451.

5Driver VR，F(xiàn)abbi M，Lavery LA，et al.The costs of diabetic foot：the economic case for the limb salvage team[J].J Am Podiatr Med Assoc，2010，100(5)：335-341.

6McMillan G，Glover M.The clinical and economic potential of hyperbaric oxygen therapy in the treatment of diabetic ulceration and other conditions[J].Int J Low Extrem Wounds，2007，6(3)：130-138.

7Pecoraro RE，Reiber GE，Burgess EM.Pathways to diabetic limb amputation.Basis for prevention[J].Diabetes Care，1990，13(5)：513-521.

8McNeely MJ，Boyko EJ，Ahroni JH，et al.The independent contributions of diabetic neuropathy and vasculopathy in foot ulceration.How great are the risks？[J].Diabetes Care，1995，18(2)：216-219.

9Jeffcoate WJ，Chipchase SY，Ince P，et al.Assessing the outcome of the management of diabetic foot ulcers using ulcer-related and person-related measures[J].Diabetes Care，2006，29(8)：1784-1787.

10Armstrong DG，Lavery LA，Harkless LB.Validation of a diabetic wound classification system.The contribution of depth，infection，and ischemia to risk of amputation[J].Diabetes Care，1998，21(5)：855-859.

11Hanft JR，Surprenant MS.Healing of chronic foot ulcers in diabetic patients treated with a human fibroblast-derived dermis[J].J Foot Ankle Surg，2002，41(5)：291-299.

12Nie X，Cai JK，Yang HM，et al.Successful application of tissue-engineered skin to refractory ulcers[J].Clin Exp Dermatol，2007，32(6)：699-701.

13Papanas N，Maltezos E.Growth factors in the treatment of diabetic foot ulcers：new technologies，any promises？[J].Int J Low Extrem Wounds，2007，6(1)：37-53.

14Doupis J，Rahangdale S，Gnardellis C，et al.Effects of diabetes and obesity on vascular reactivity，inflammatory cytokines，and growth factors[J].Obesity(Silver Spring)，2011，19(4)：729-735.

15Sepúlveda G，Espíndola M，Maureira M，et al.Negative-pressure wound therapy versus standard wound dressing in the treatment of diabetic foot amputation.A randomised controlled trial[J].Cir Esp，2009，86(3)：171-177.

16Sandison S.Negative pressure wound therapy promoted healing of diabetic foot ulcers more than advanced moist wound therapy[J].Evid Based Nurs，2008，11(4)：116.

17Doctor N，Pandya S，Supe A.Hyperbaric oxygen therapy in diabetic foot[J].J Postgrad Med，1992，38(3)：112-114，111.

18Faglia E，F(xiàn)avales F，Aldeghi A，et al.Adjunctive systemic hyperbaric oxygen therapy in treatment of severe prevalently ischemic diabetic foot ulcer.A randomized study[J].Diabetes Care，1996，19(12)：1338-1343.

19Abidia A，Laden G，Kuhan G，et al.The role of hyperbaric oxygen therapy in ischaemic diabetic lower extremity ulcers：a double-blind randomised-controlled trial[J].Eur J Vasc Endovasc Surg，2003，25(6)：513-518.

20Kessler L，Bilbault P，Ortéga F，et al.Hyperbaric oxygenation accelerates the healing rate of nonischemic chronic diabetic foot ulcers：a prospective randomized study[J].Diabetes Care，2003，26(8)：2378-2382.

21L?ndahl M，Katzman P，Nilsson A，et al.Hyperbaric oxygen therapy facilitates healing of chronic foot ulcers in patients with diabetes[J].Diabetes Care，2010，33(5)：998-1003.

22Kalani M，J?rneskog G，Naderi N，et al.Hyperbaric oxygen(HBO)therapy in treatment of diabetic foot ulcers.Long-term follow-up[J].J Diabetes Complications，2002，16(2)：153-158.

23張征宇，付順控，孫澍彬.高壓氧治療糖尿病足潰瘍的療效觀察[J].中國基層醫(yī)藥，2005，12(8)：1054-1055.

24許立民.糖尿病足高壓氧與非高壓氧治療的療效對比觀察[J].內(nèi)科，2007，2(4)：507-508.

25王燦良，郝建平.高壓氧綜合治療糖尿病足療效觀察[J].河北醫(yī)學，2007，13(7)：844-846.

26Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al.Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：the QUOROM statement[J].Onkologie，2000，23(6)：597-602.

27Wagner FW Jr.The dysvascular foot：a system for diagnosis and treatment[J].Foot Ankle，1981，2(2)：64-122.

28Jadad AR，Moore RA，Carroll DJ，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？[J].Control Clin Trials，1996，17(1)：1-12.

29Edwards ML.Hyperbaric oxygen therapy.Part 1：history and principles[J].J Vet Emerg Crit Care(San Antonio)，2010，20(3)：284-288.

30Nylander G，Nordstr?m H，Eriksson E.Effects of hyperbaric oxygen on oedema formation after a scald burn[J].Burns Incl Therm Inj，1984，10(3)：193-196.

31Tibbles PM，Edelsberg JS.Hyperbaric-oxygen therapy[J].N Engl J Med，1996，334(25)：1642-1648.

32Cimsit M，Uzun G，Yildiz S.Hyperbaric oxygen therapy as an anti-infective agent[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2009，7(8)：1015-1026.

33Rosmaninho A，Lobo I，Machado S，et al.Refractory leg ulcer successfully treated with hyperbaric oxygen therapy[J].Eur J Dermatol，2011，21(3)：449-450.

34Kranke P，Bennett M，Roeckl-Wiedmann I，et al.Hyperbaric oxygen therapy for chronic wounds[J].Cochrane Database Syst Rev，2004(2)：CD004123.

35Kranke P，Bennett MH，Martyn-St James M，et al.Hyperbaric oxygen therapy for chronic wounds[J].Cochrane Database Syst Rev，2012(4)：CD004123.

36Leach RM，Rees PJ，Wilmshurst P.Hyperbaric oxygen therapy[J].BMJ，1998，317(7166)：1140-1143.