邊曉慧，白 瑜，劉 娜，鄭黎強(qiáng)，李德天

與普通人群相比，維持性血液透析(MHD)患者存在更高的病死率，尤其是死于心腦血管疾病[1-4]。蛋白質(zhì)-能量消耗(Protein-energy wasting，PEW)和微炎癥狀態(tài)與MHD患者的預(yù)后密切相關(guān)[1，5-6]，二者常并存，并相互影響，營(yíng)養(yǎng)不良容易導(dǎo)致感染，而炎癥通過(guò)抑制蛋白質(zhì)的合成和促進(jìn)其分解代謝進(jìn)一步導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。近年的研究證實(shí)PEW常由炎癥反應(yīng)所誘導(dǎo)[7-8]。血清蛋白(ALB)和C反應(yīng)蛋白(CRP)是判定慢性腎臟病患者PEW和微炎癥狀態(tài)的常用指標(biāo)，既往大量研究提示ALB[4-6]和CRP[5-6,9-10]均與MHD患者的全因死亡和心腦血管死亡有著不同程度的相關(guān)性，但很少有研究將這兩個(gè)指標(biāo)聯(lián)合起來(lái)進(jìn)行分析并探討其與MHD患者預(yù)后的關(guān)系，故本研究觀察了CRP/ALB對(duì)MHD患者全因死亡和心腦血管死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2006年12月—2007年1月在我院進(jìn)行規(guī)律血液透析的患者。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)常規(guī)血液透析至少6個(gè)月；(2)年齡>18歲；(3)患者自愿參加，且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月有急性心腦血管疾病、感染性疾病、水腫、惡性疾病或肝硬化等疾病者。本研究得到了中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。符合上述入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的MHD患者共53例，其中男23例，女30例；年齡36～73歲，平均62歲；原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎25例(47%)，慢性間質(zhì)性腎炎12例(23%)，糖尿病腎病8例(15%)，高血壓性腎硬化7例(13%)和原因不明1例(2%)。

1.2血液透析所有患者常規(guī)行4 h/次血液透析，每周2～3次，血流量200～250 ml/min，采用碳酸氫鈉透析液(30 mEq/L)，透析流量為500 ml/min。所有的透析器為生物相容性聚楓膜，膜面積為1.5 m2，透析的效率應(yīng)用尿素清除指數(shù)(Kt/V)和尿素下降率來(lái)評(píng)估。MHD患者常規(guī)應(yīng)用降壓藥和重組人促紅細(xì)胞生成素。

1.3臨床及實(shí)驗(yàn)室資料收集收集入選患者的一般資料，包括年齡、體質(zhì)量、身高、透析年限、原發(fā)病等；進(jìn)入研究后在常規(guī)血液透析前后采集全血標(biāo)本，30 min內(nèi)分離出血清，于本院檢驗(yàn)科行血紅蛋白、ALB、血肌酐、尿素氮、尿酸、膽固醇、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素(PTH)、CRP等檢測(cè)。

1.4隨訪對(duì)入選的53例患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截止至2012-01-31或死亡、腎移植、轉(zhuǎn)為腹膜透析之日。記錄隨訪過(guò)程中死亡患者的死亡時(shí)間及死亡原因。心腦血管死亡包括猝死、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中。

1.5聯(lián)合設(shè)定變量為了判斷聯(lián)合預(yù)測(cè)能力，進(jìn)一步將ALB<35 g/L、CRP>8.0 mg/L定為危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)因素的數(shù)量將患者分為3組：無(wú)危險(xiǎn)因素組,1個(gè)危險(xiǎn)因素組，2個(gè)危險(xiǎn)因素組。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)〔M(QR)〕表示，采用Mann-whitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)關(guān)系的分析采用Spearman秩相關(guān)；應(yīng)用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Log-rank法對(duì)其是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義進(jìn)行檢驗(yàn)；應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)行生存預(yù)測(cè)分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析CRP/ALB、CRP和ALB預(yù)測(cè)死亡的效果。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。

2　結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果所有患者隨訪60個(gè)月，隨訪結(jié)束時(shí)，有26例(49%)患者死亡，1例(2%)患者行腎移植，1例(2%)患者轉(zhuǎn)為腹膜透析。隨訪5年期間無(wú)失訪患者。

2.253例患者入組時(shí)CRP/ALB中位數(shù)為0.117(四分?jǐn)?shù)間距為0.022)。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示ALB與CRP呈負(fù)相關(guān)(r=-0.348，P=0.011)。根據(jù)CRP/ALB中位數(shù)將患者分成CRP/ALB<0.117組和CRP/ALB≥0.117組，兩組患者的性別構(gòu)成、CRP水平、CRP/ALB間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而其他指標(biāo)兩組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

CRP/ALB<0.117組的全因死亡率和心腦血管死亡率分別為30.8%(8/26)和15.4%(4/15)，低于CRP/ALB≥0.117組的66.7%(18/26)和40.7%(11/15)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.009和0.041)。

表1　CRP/ALB<0.117組和CRP/ALB≥0.117組患者的臨床和生化指標(biāo)比較〔M(QR)〕

注：ALB=清蛋白，CRP=C反應(yīng)蛋白，PTH=全段甲狀旁腺激素，Kt/v=尿素清除指數(shù)，URR=尿素下降率，MAP=平均動(dòng)脈壓；△為χ2值

2.3生存分析死亡的26例患者中有15例(57.7%)死于心腦血管疾病，死亡時(shí)間為入組后4～59個(gè)月，平均(26.6±15.6)個(gè)月。全因死亡組患者CRP/ALB的〔M(QR)〕為0.315(0.505)，高于存活組的0.071(0.119)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.584，P=0.009)；心腦血管死亡組患者的CRP/ALB的〔M(QR)〕為0.373(0.638)，也高于存活組的0.096(0.174)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.968，P=0.003)。

Kaplan-Meier分析顯示將中位數(shù)作為截?cái)嘀担逤RP組、低ALB組或CRP/ALB≥0.117組均有更低的存活率(log-rank檢驗(yàn)示χ2=14.309，P=0.000；χ2=10.299，P=0.001；χ2=7.078，P=0.008，見(jiàn)圖1～3)。單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果示ALB、CRP和CRP/ALB均能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)該人群的全因死亡；對(duì)于心腦血管死亡的Cox分析結(jié)果顯示，只有CRP是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而ALB和CRP/ALB均不能獨(dú)立預(yù)測(cè)心腦血管死亡(見(jiàn)表2)。

表2影響MHD患者生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素Cox 回歸分析

Table2Cox regression analysis of risk factors for survival time in MHD patients

未調(diào)整HR(95%CI)　　　　P值調(diào)整年齡、性別后HR(95%CI)　　　　P值全因死亡　ALB3 540(1 552，8 074)0 0033 107(1 355，7 123)0 007　CRP3 949(1 817，8 583)0 0015 717(1 949，16 766)0 001　CRP/ALB2 939(1 275，6 773)0 0113 150(1 217，8 155)0 018心腦血管死亡　ALB3 350(1 120，10 020)0 0312 790(0 932，8 352)0 067　CRP6 824(2 313，20 133)0 0017 154(1 812，28 245)0 005　CRP/ALB3 554(1 128，11 197)0 0302 742(0 760，9 890)0 123

圖1不同CRP水平患者生存曲線

Figure1Survival curves of MHD patients with different CRP level

圖2不同ALB水平患者生存曲線

Figure2Survival curves of MHD patients with different ALB level

圖3不同CRP/ALB患者生存曲線

Figure3Survival curves of MHD patients with different CRP/ALB

2.4ROC曲線分析各指標(biāo)的ROC曲線下面積見(jiàn)表3，3個(gè)指標(biāo)的ROC曲線下面積均大于0.70，與Cox回歸分析結(jié)果一致，提示它們對(duì)MHD患者死亡均有一定的判斷價(jià)值，各指標(biāo)ROC曲線下面積從大到小依次為CRP/ALB(0.769)、ALB(0.757)、CRP(0.749)，應(yīng)用HANLEY方法檢驗(yàn)3者曲線下面積是否有差異，兩兩比較的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值Z值分別為0.201(P=0.841)；0.327(P=0.744)；0.710(P=0.478)，故3者間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5等級(jí)資料的Cox回歸分析根據(jù)危險(xiǎn)因素(ALB<35 g/L、CRP>8.0 mg/L)的數(shù)量將患者分為3組，Cox回歸分析顯示隨危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量的增加，預(yù)測(cè)全因死亡和心腦血管死亡的能力也越強(qiáng)，其趨勢(shì)χ2值分別為8.329(P=0.016)和14.273(P<0.001),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表4)。

表3　各指標(biāo)對(duì)死亡預(yù)測(cè)的ROC曲線分析

表4不同數(shù)量的危險(xiǎn)因素對(duì)全因死亡和心腦血管死亡預(yù)測(cè)的Cox分析〔HR(95%CI)〕

Table4Predictive value of number of risk factors for all-cause and cardiovascular mortality by Cox analysis

全因死亡心腦血管死亡調(diào)整年齡、性別后無(wú)危險(xiǎn)因素1 0001 0001個(gè)危險(xiǎn)因素5 060(1 783，14 361)3 414(0 798，14 602)2個(gè)危險(xiǎn)因素7 487(2 343，23 925)6 991(1 766，27 677)

3　討論

本研究是一項(xiàng)隨訪期為5年的前瞻性隊(duì)列研究，研究人群為穩(wěn)定的MHD患者，研究將CRP/ALB作為聯(lián)合評(píng)估ALB和CRP的指標(biāo)，觀察其對(duì)該人群死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，通過(guò)Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)在調(diào)整其他混雜因素后，CRP/ALB能獨(dú)立預(yù)測(cè)MHD患者的全因死亡，這與既往研究結(jié)果一致[4-6,9-10]，低血清ALB和高CRP均能獨(dú)立預(yù)測(cè)MHD患者的全因死亡，3者ROC曲線下面積均大于0.70，其中CRP/ALB的面積最大，但3者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮主要與樣本量小有關(guān)。進(jìn)一步將CRP>8.0 mg/L和ALB<35 g/L作為危險(xiǎn)因素，根據(jù)具備危險(xiǎn)因素的個(gè)數(shù)(0、1或2個(gè))將患者分為3組進(jìn)行等級(jí)資料的Cox回歸分析，結(jié)果顯示同時(shí)具有2個(gè)危險(xiǎn)因素的患者具有更高的預(yù)測(cè)全因死亡和心腦血管死亡的能力，進(jìn)一步證明聯(lián)合評(píng)價(jià)CRP和ALB較單一指標(biāo)更能有效預(yù)測(cè)MHD患者的死亡。

目前認(rèn)為PEW和微炎癥狀態(tài)是造成終末期腎病患者死亡的主要原因，其中ALB和CRP分別是已知反映PEW和微炎癥狀態(tài)的最重要的生化指標(biāo)。近年來(lái)更多學(xué)者研究認(rèn)為血清ALB不僅是營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，更可能是一個(gè)反映微炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，這是因?yàn)樵贛HD患者中導(dǎo)致低蛋白血癥的主要原因是各種合并癥所致的微炎癥狀態(tài)，而且這種與低蛋白血癥密切相關(guān)的PEW不能被飲食改善所糾正[11-12]，本研究結(jié)果顯示CRP與ALB呈負(fù)相關(guān)，再次證實(shí)了這一觀點(diǎn)。既往研究提示血清ALB[4-6,13-14]和CRP[5-6,9-10,13-14]分別與MHD患者的死亡有著不同程度的相關(guān)性或不存在相關(guān)性，近期的一項(xiàng)包括38個(gè)研究的薈萃分析(265 330例患者)提示ALB是預(yù)測(cè)全因死亡和心腦血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CRP只與全因死亡有較弱的相關(guān)性，與心腦血管死亡無(wú)關(guān)[15]。這種研究結(jié)果的差別除了與遺傳背景、透析人群(開(kāi)始血液透析和MHD)、研究方法有關(guān)外，可能與ALB和CRP既密切相關(guān)又不完全相關(guān)有一定的關(guān)系，所以分開(kāi)研究二者可能會(huì)存在一定的偏倚。Takahashi等[5]觀察研究了1 228例開(kāi)始血液透析的患者，比較聯(lián)合CRP和ALB與單獨(dú)應(yīng)用CRP或ALB對(duì)預(yù)后判斷的差別，ROC曲線顯示聯(lián)合評(píng)估優(yōu)于單一因素對(duì)全因死亡和心腦血管死亡的預(yù)測(cè)能力，本研究結(jié)果與之一致。本研究將CRP/ALB作為聯(lián)合評(píng)估的指標(biāo)，Cox回歸分析表明CRP/ALB與單獨(dú)應(yīng)用CRP或ALB均能獨(dú)立預(yù)測(cè)全因死亡，然而ROC曲線分析未顯示CRP/ALB較CRP或ALB單一指標(biāo)對(duì)死亡具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力，這可能主要與樣本量小有關(guān)。Fairclough等[16]最早提出將CRP/ALB用于預(yù)測(cè)急性危重患者的預(yù)后評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該比值能夠較好地預(yù)測(cè)全因死亡，尤其適用于70歲以上的老人或具有慢性病基礎(chǔ)的患者；Xie等[17]研究聯(lián)合應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)〔血清ALB、血清前清蛋白(PA)、血膽固醇〕和炎癥指標(biāo)(CRP)對(duì)急性腎損傷90 d內(nèi)死亡的預(yù)測(cè)能力，Cox回歸分析證實(shí)CRP/PA能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)急性腎損傷的全因死亡，而單獨(dú)應(yīng)用任一營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)或炎癥指標(biāo)都不能預(yù)測(cè)急性腎損傷的預(yù)后。與上述研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)CRP/ALB作為聯(lián)合指標(biāo)與CRP和ALB同樣都能作為預(yù)測(cè)MHD患者死亡的危險(xiǎn)因素。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究的樣本量較小，統(tǒng)計(jì)效能有所降低。第二，該研究對(duì)于心腦血管事件的發(fā)生只是應(yīng)用了臨床觀察手段，所以可能低估了心腦血管事件的發(fā)生率。因此，本研究結(jié)果顯示ALB和CRP/ALB與心腦血管死亡的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與上述兩個(gè)方面有關(guān)。第三，本研究以入組時(shí)患者的ALB和CRP水平作為預(yù)測(cè)死亡的因素，但有研究表明隨著時(shí)間的變化血清ALB和CRP水平與死亡的相關(guān)性更為密切。第四，將CRP/ALB作為聯(lián)合評(píng)估CRP和ALB的手段是否優(yōu)于單用CRP或ALB還有待于進(jìn)一步大樣本的前瞻性臨床研究來(lái)證實(shí)。盡管如此，本研究還是說(shuō)明了CRP/ALB是MHD患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

總的來(lái)說(shuō)，CRP/ALB同時(shí)考慮了MHD患者的PEW和微炎癥狀態(tài)，與單獨(dú)應(yīng)用CRP和ALB相比同樣能夠較好地預(yù)測(cè)該人群的死亡，雖然因樣本量較小未提示較單一指標(biāo)有更好的預(yù)測(cè)能力，但為進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)，因?yàn)镃RP/ALB在臨床工作中易于檢測(cè)和隨訪，費(fèi)用較低，所以有希望成為臨床實(shí)際工作中聯(lián)合評(píng)價(jià)PEW和微炎癥狀態(tài)的一個(gè)十分實(shí)用的指標(biāo)。

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