吳小玲，章志紅

喹諾酮類，尤其氟喹諾酮類藥物是近二十余年來發(fā)展最為迅速的化學合成抗菌藥。由于其具有抗菌譜廣、抗菌活性高、半衰期長、血藥濃度高、組織分布廣等優(yōu)點，所以成為當今臨床上最常用的抗菌藥物之一，廣泛用于泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)感染性疾病的治療。但是由于自上世紀80年代末和90年代初以來該類藥物的過度臨床應用，耐藥菌不斷出現。文獻報道了耐藥菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥機制主要為：拓撲異構酶變異、質粒中的喹諾酮類耐藥基因qnr介導、氨基糖苷修飾酶基因aac(6′)-Ib-cr介導和外排泵機制介導[1-3]。近十年來，對氟喹諾酮類耐藥性的報道雖見諸多，但對耐氟喹諾酮類的革蘭陰性菌的耐藥趨勢缺乏一個全面了解，而了解氟喹諾酮類的耐藥性現狀及趨勢對指導合理使用氟喹諾酮類藥物具有重要意義。為此，本研究檢索了國內公開發(fā)表的2002—2011年關于細菌耐藥性監(jiān)測的全部文獻，對文獻中的氟喹諾酮類藥物的耐藥率按照不同年份、不同地區(qū)、不同年齡段和不同細菌種類進行歸類、計算和分析，以期較為全面地了解革蘭陰性菌對氟喹諾酮類的耐藥趨勢。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以“細菌耐藥監(jiān)測”、“細菌耐藥性”為關鍵詞檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)中標題含有年份2002—2011年細菌耐藥監(jiān)測的全部文獻。

1.2 文獻篩選

1.2.1 文獻納入標準 文獻納入須滿足以下條件：來自全國細菌耐藥監(jiān)測網發(fā)表于核心期刊的文獻；中國細菌耐藥監(jiān)測研究組或抗生素專業(yè)委員會成員發(fā)表的耐藥監(jiān)測文獻。對于重復報道的數據只取其中的一篇文獻，優(yōu)選數據全面的文獻。

1.2.2 文獻剔除標準 文獻如存在下列情況則予以剔除：只針對革蘭陰性菌中的某一種屬細菌的耐藥性監(jiān)測；單個三級甲等以下級別醫(yī)院的耐藥監(jiān)測；只針對?？漆t(yī)院的耐藥監(jiān)測；監(jiān)測方法、技術標準、質控體系、軟件系統(tǒng)不符合國家細菌耐藥監(jiān)測標準；革蘭陰性菌菌株數<1 000株；非核心期刊發(fā)表的文獻。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，各年份耐藥率的趨勢檢驗采用等級相關分析，不同地區(qū)耐藥率的比較采用方差分析，兩種人群的耐藥率比較用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選概況 共檢索到相關文獻2 319篇，剔除不符合條件的文獻，共篩選到文獻96篇，其中2002年細菌耐藥監(jiān)測報道的文獻有6篇，2003—2011年分別有5篇、6篇、5篇、13篇、6篇、11篇、16篇、21篇和7篇。

2.2 不同年份細菌耐藥率的變化 環(huán)丙沙星和左氧氟沙星是氟喹諾酮類藥物最常用的藥物之一，國內細菌耐藥監(jiān)測機構均把這兩種藥作為氟喹諾酮類的代表藥。大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥率從2002的(49.9±13.9)%上升到2011年的(65.1±3.3)%，增幅為14.6%；其中2002—2009年大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥率呈上升趨勢(r=0.430,P=0.001)，之后呈走平趨勢。2002—2011年鮑曼不動桿菌的耐藥率增幅為31.3%，呈上升趨勢(r=0.480,P=0.000)；而肺炎克雷伯菌(r=-0.183,P=0.046)、銅綠假單胞菌(r=-0.270，P=0.003)的耐藥率呈下降趨勢。但肺炎克雷伯菌的耐藥率在2002—2005年處于上升階段，耐藥率增幅為15.8%，之后下行；銅綠假單胞菌的耐藥率在2002—2007年處于上升階段，耐藥率增幅為13.1%，之后下行。見表1。

表1 常見革蘭陰性菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥率

2.3 不同地區(qū)細菌耐藥率的比較 五地區(qū)大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率均>60%，鮑曼不動桿菌對其的耐藥率為60%左右。各地區(qū)銅綠假單胞菌的耐藥率間差異有統(tǒng)計學意義(F=7.971，P=0.001)，西南地區(qū)與其他地區(qū)的耐藥率間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；各地區(qū)其他三種革蘭陰性菌的耐藥率間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

Table2 Drug resistance rates of gram-negative bacteria to ciprofloxacin in different regions

地區(qū)大腸埃希菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌東北67 4±6 030 7±6 322 1±3 960 1±15 2華東69 0±5 931 7±7 624 6±5 062 8±2 9中南68 2±5 333 0±2 227 0±4 862 3±3 9西南63 6±3 527 8±11 040 7±7 963 0±12 2西北69 9±6 029 6±5 320 7±7 664 6±7 3合計67 5±5 428 1±8 327 4±9 562 7±8 8

2.4 兒童細菌耐藥率的變化 2002—2010年兒童大腸埃希菌(r=0.129,P=0.042)、鮑曼不動桿菌(r=0.189,P=0.025)的耐藥率呈上升趨勢，而肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌的耐藥率上升趨勢無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖1。兒童革蘭陰性菌的耐藥率與成人相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

圖1 兒童2002—2010年常見革蘭陰性菌對環(huán)丙沙星的耐藥率變化

Figure1 The change of drug resistance rates of gram-negative bacilli to ciprofloxacin in children from 2002 to 2010

Table3 Comparison of drug resistance rates of gram-negative bacteria to fluoroquinolone between children and adults

分組大腸埃希菌肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌兒童33 2±8 012 9±4 6 6 1±5 1 21 6±12 4成人65 6±6 430 2±9 028 9±9 058 7±11 9t值11 9374 6746 1377 423P值 0 000 0 0000 0000 000

3 討論

革蘭陰性菌是臨床分離率高、在臨床感染中最常見的重要病原體，對常用抗菌藥物的耐藥性近年來不斷上升。全國細菌耐藥監(jiān)測報道顯示,革蘭陰性菌分離率為71.2%，其中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和不動桿菌分別列前四位[4]，因此，課題組把該四種病原體作為革蘭陰性菌的代表對氟喹諾酮類藥物的耐藥進行調查。本次國內文獻調查顯示，2002—2011年革蘭陰性菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥總體呈上升趨勢：大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥率從2002年的(49.9±13.9)%到2011年的(65.1±3.3)%，耐藥率增幅為14.6%，且10年間耐藥率保持高位，耐藥狀況嚴重；雖然趨勢分析顯示了肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌的耐藥率有下降趨勢，但肺炎克雷伯菌的耐藥率在2002—2005年、銅綠假單胞菌的耐藥率在2002—2007年先是逐年上升的，增幅分別為15.8%、13.1%，然后緩慢下行，到2011年時，與2002年相比耐藥率無明顯增加；而鮑曼不動桿菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥狀況不容樂觀，其對氟喹諾酮類藥物的耐藥率從2002年的(33.1±9.7)%一直逐年攀升到2011年的(64.4±6.2)%，增幅為31.3%，耐藥進展迅速。

2006—2011年五地區(qū)細菌耐藥率分析顯示，大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率各地區(qū)無差異，但在高位(>60.0%)徘徊，大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物的高耐藥率應引起臨床高度關注。大腸埃希菌是尿路感染、生殖道感染和腹腔感染等的主要病原體，鑒于該菌對氟喹諾酮類藥物的高耐藥率，所以提出針對上述感染病治療時宜參考細菌藥敏結果選用氟喹諾酮類藥物。各地區(qū)鮑曼不動桿菌鮑對環(huán)丙沙星的耐藥率也無差異，但各地耐藥率均在60.0%左右，耐藥狀況令人擔憂。鮑曼不動桿菌是臨床常見的條件致病菌，近年來已成為醫(yī)院感染和危重患者及老年患者的主要病原體之一,其感染部位最常見于下呼吸道[5]，故建議經驗治療鮑曼不動桿菌感染不選用氟喹諾酮類藥物。

本研究顯示兒童2002—2010年大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌的耐藥率呈上升趨勢，肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌的耐藥率則無明顯上升。兒童革蘭陰性菌對環(huán)丙沙星的耐藥率低于成人，這可能與臨床上喹諾酮類藥物較少用于骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的兒童有關。

總之，2002—2011年我國臨床分離革蘭陰性菌對氟喹諾酮類藥物的耐藥率總體呈上升趨勢，2002—2006年耐藥率上升速度較快，2007年后有所放緩。這可能是與國家政府高度重視、加強監(jiān)測和監(jiān)管有關。為控制細菌耐藥性的蔓延，以下幾點注意事項[6]供臨床使用氟喹諾酮類藥物參考：(1)對于腸桿菌科細菌引起的感染性疾病如泌尿生殖系感染、呼吸道感染、腹腔感染、感染性腹瀉，應參照細菌藥敏結果選用氟喹諾酮類藥物；(2)不用于病原尚未明確的化膿性腦膜炎的初始經驗治療；(3)不宜作為涉及腸道或泌尿道手術的圍手術期常規(guī)預防用藥；(4)成年人傷寒可首選氟喹諾酮類藥物作為經驗治療。

1 王明貴.喹諾酮類抗菌藥的耐藥性及質粒介導耐藥機制[J].中華醫(yī)學雜志，2006，86(9):645-647.

2 Robicsek A,Strahilevitz J,Jacoby GA,et al.Fluoroquinolone-modifying enzyme:A new adaptation of a common aminoglycoside acetyltransferase[J].Nature Med,2006,12(1):83-88.

3 Seeger MA,Diederichs K,Eicher T,et al.The AcrB efflux pump:Conformational cycling and peristalsis lead to multidrug resistance[J].Curr Drug Targets,2008,9(9):729-749.

4 肖永紅，沈萍，魏澤慶，等.Mohnarin 2011年度全國細菌耐藥監(jiān)測[J].中華醫(yī)院感染學雜志,2012，22(22):4946-4952.

5 董葉青，董春富，吳國華，等.2007—2009年鮑氏不動桿菌臨床分布及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2011,21(2):361-363.

6 專家共識編寫組.喹諾酮類抗菌藥在感染病治療中的適應證及其合理應用:專家共識[J].中國感染與化療雜志,2009，9(2):81-88.