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        急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病患者血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平及其臨床意義研究

        2013-04-20 00:56:19顧家鵬王冀康顧仁駿衣學(xué)偉李艷麗
        中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2013年17期
        關(guān)鍵詞:遲發(fā)性急性期急性

        顧家鵬,王冀康,張 萍,顧仁駿,李 靜,潘 登,衣學(xué)偉,史 玫,高 琦,李艷麗

        急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning,ACMP)是臨床上比較常見(jiàn)的一種中毒,可造成以腦及心臟功能損害為主的全身各系統(tǒng)的損傷[1]。10%~30%的患者于ACMP癥狀消失以后,經(jīng)過(guò)數(shù)至數(shù)周表現(xiàn)正?;蚧菊5拈g歇期,再次出現(xiàn)以急性癡呆為主的一組神經(jīng)精神癥狀,稱(chēng)為急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning,DEACMP)[2]。DEACMP的發(fā)病過(guò)程與腦缺血缺氧損傷以及再灌注損傷非常相似。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,屬于保護(hù)性因子,可從血液中快速透過(guò)血-腦脊液屏障(BBB),移行至腦損傷區(qū)以阻滯腦水腫的形成,在腦損傷過(guò)程中發(fā)揮著重要的病理生理作用。Schwab等[3]及鄔英全等[4]的研究均表明,急性腦梗死患者外周血中的IGF-1水平明顯降低。李京京等[5]發(fā)現(xiàn)急性高血壓性腦出血患者神經(jīng)功能缺損程度與血清IGF-1水平呈負(fù)相關(guān),血清IGF-1水平是判斷患者病情轉(zhuǎn)歸的重要生物學(xué)指標(biāo)。本研究在課題組前期研究的基礎(chǔ)上[6-8],對(duì)DEACMP患者急性期和恢復(fù)期血清IGF-1水平進(jìn)行測(cè)定,并與ACMP后未發(fā)生DEACMP的患者及正常人群進(jìn)行比較,分析DEACMP患者IGF-1水平變化的特點(diǎn)及其與病情變化的關(guān)系。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料

        1.1.1 DEACMP組 選擇2007年11月—2008年6月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院和新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院住院的DEACMP患者。入組標(biāo)準(zhǔn):符合趙向智等[2]的DEACMP診斷標(biāo)準(zhǔn);日常生活能力量表(ADL)總分≥40分;常識(shí)-記憶-注意測(cè)驗(yàn)(IMCT)總分≤12分;長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)總分≤16分;年齡≥40歲;住院時(shí)間≥30 d;均在住院期間收集血標(biāo)本、檢測(cè)智力量表(均≥2次)。

        符合入組標(biāo)準(zhǔn)者共33例,男18例,女15例;年齡44~83歲,平均(58.2±9.0)歲。文化程度:文盲10例,小學(xué)10例,中學(xué)及以上13例。ACMP時(shí)伴發(fā)意識(shí)障礙史,意識(shí)障礙持續(xù)時(shí)間2~72 h,平均(16.0±15.1)h;其中≤12 h者18例,13~48 h者14例,>48 h者1例。間歇期(急性中毒昏迷清醒后到出現(xiàn)遲發(fā)性腦病癥狀的時(shí)間)7~45 d,平均(20.2±9.4)d;其中≤20 d者19例,≥21 d者14例。33例患者均行顱腦CT檢查:正常2例,大腦白質(zhì)廣泛低密度灶影24例,蒼白球局限性低密度病灶27例;腦電圖檢查:局灶異常6例,輕度廣泛異常4例,中度廣泛異常13例,重度廣泛異常10例。

        1.1.2 ACMP組 選擇同期上述3家醫(yī)院門(mén)診和住院處的ACMP患者。入組標(biāo)準(zhǔn):符合ACMP診斷標(biāo)準(zhǔn)(GB 8781-88);年齡≥40歲;ACMP時(shí)有意識(shí)障礙;血清碳氧血紅蛋白水平在10%以上;均進(jìn)行高壓氧及常規(guī)藥物治療(如給予擴(kuò)張血管藥、神經(jīng)細(xì)胞活化劑),經(jīng)治療后皆為痊愈。痊愈后隨訪時(shí)間≥90 d,均未發(fā)生DEACMP。

        符合入組標(biāo)準(zhǔn)者32例,男17例,女15例;年齡41~80歲,平均(57.6±9.0)歲。文化程度:文盲8例,小學(xué)13例,中學(xué)及以上11例。均有意識(shí)障礙史,意識(shí)障礙持續(xù)時(shí)間1~40 h,平均(8.7±8.4)h;其中≤12 h者24例,13~48 h者8 例。32例均行顱腦CT檢查:蒼白球局限性低密度病灶6例,大腦白質(zhì)彌散性低密度影5例,正常22例。

        1.1.3 正常對(duì)照組 選擇同期在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院進(jìn)行健康體檢者。入組標(biāo)準(zhǔn):既往無(wú)明顯的腦部疾病史及神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性癥狀、體征;無(wú)嚴(yán)重的心、肝、腎等疾病和糖尿病病史;生化檢測(cè)無(wú)明顯異常;年齡≥40歲。符合入組標(biāo)準(zhǔn)者32例,男15例,女17例;年齡45~76歲,平均(60.3±9.7)歲。文化程度:文盲8例,小學(xué)10例,中學(xué)及以上14例。

        3組對(duì)象均排除以下情況:糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、物質(zhì)依賴(lài)及其他精神疾病;明顯的心、肺、肝、腎疾病或功能不全;有食物和藥物過(guò)敏史;曾用過(guò)激素和免疫抑制劑;月經(jīng)、妊娠及哺乳期婦女;近6個(gè)月內(nèi)曾進(jìn)行過(guò)預(yù)防接種;近半個(gè)月內(nèi)曾有感染史;肝功能、腎功能、血常規(guī)等檢測(cè)指標(biāo)有明顯異常;近半個(gè)月內(nèi)曾食用影響IGF-1的食物或服用影響IGF-1的藥物者。經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),全部入組對(duì)象或其法定監(jiān)護(hù)人皆簽署知情同意書(shū)。

        1.2 方法

        1.2.1 標(biāo)本采集 DEACMP組患者第1次取血于入院后第2天〔即在DEACMP病程的4~14 d,平均(8.1±2.9)d〕進(jìn)行,第2次取血于出院前〔即在DEACMP病程的38~125 d,平均(63.4±22.7)d〕進(jìn)行,兩次取血間隔時(shí)間≥30 d。ACMP患者于急性中毒昏迷完全清醒后1 d內(nèi)取血;正常對(duì)照組于體檢同天取血。全部受檢者皆于早晨6:00~8:00抽取空腹肘靜脈非抗凝血5 ml,離心后留取血清2~3 ml,立即置于-70 ℃低溫冰箱中保存待測(cè)。

        1.2.2 智力量表檢測(cè) 在抽取血標(biāo)本的同一天對(duì)DEACMP患者進(jìn)行ADL、IMCT和HDS量表檢測(cè),由同一位神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師進(jìn)行。

        1.2.3 IGF-1測(cè)定 試劑盒購(gòu)自大連泛邦化工技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司(進(jìn)口分裝,每板96孔)。方法:采用ELISA法,按照試劑盒說(shuō)明書(shū)對(duì)待測(cè)標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè),本課題全部標(biāo)本檢測(cè)皆在河南省生物精神病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

        2 結(jié)果

        2.1 DEACMP組急性期(入院后第2天取血)、ACMP組和正常對(duì)照組血清IGF-1水平比較 3組受檢者血清IGF-1水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2.927,P=0.023),其中DEACMP組急性期血清IGF-1水平低于正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);DEACMP組急性期與ACMP組比較,ACMP組與正常對(duì)照組比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表1)。

        2.2 DEACMP組急性期、恢復(fù)期血清IGF-1水平比較 DEACMP組恢復(fù)期血清IGF-1水平為(187.69±92.46)μg/L,急性期血清IGF-1水平為(136.10±51.51)μg/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.80,P<0.05)。

        2.3 DEACMP組急性期、恢復(fù)期3個(gè)智力量表評(píng)分比較 DEACMP組急性期、恢復(fù)期3個(gè)智力量表評(píng)分比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表2)。

        2.4 DEACMP組急性期、恢復(fù)期IGF-1水平動(dòng)態(tài)變化與3個(gè)智力量表評(píng)分的線(xiàn)性相關(guān)性分析 先算出DEACMP組患者各個(gè)智力量表和血清IGF-1水平兩次檢測(cè)的差值,之后進(jìn)行兩兩之間的相關(guān)性分析。DEACMP組中ADL與IGF-1水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.377,P=0.030),TGF-1水平與HDS、IMCT間無(wú)直線(xiàn)相關(guān)性(r=-0.043、-0.205,P>0.05)。

        Table1 Comparison of serum IGF-1 among DEACMP group at acute stage,ACMP group and normal controls

        組別例數(shù)IGF-1DEACMP組33136.10±51.51*ACMP組32156.51±93.13 正常對(duì)照組32192.91±145.97 F值2.927P值0.023

        注:IGF-1=胰島素生長(zhǎng)因子-1;與正常對(duì)照組比較,*P<0.05

        Table2 Comparison of ADL,HDS and IMCT in DEACMP group at acute and convalescent stages

        DEACMP組ADLHDSIMCT急性期45.21±9.69 8.26±6.31 9.91±7.52 恢復(fù)期33.67±13.6215.91±10.8319.06±10.37t值3.9673.5064.103P值0.0000.0010.000

        注:ADL=日常生活能力量表,HDS=長(zhǎng)谷川癡呆量表,IMCT=常識(shí)-記憶-注意測(cè)驗(yàn)

        3 討論

        IGF-1是由Salmon和Danghday在1957年首先發(fā)現(xiàn),最初稱(chēng)為硫化因子,此后由于其對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有重要的生理功能,故又被命名為生長(zhǎng)介素。同時(shí)由于其和胰島素具有結(jié)構(gòu)同源性,并在人體眾多組織細(xì)胞中表現(xiàn)出與胰島素類(lèi)似的作用而得名[9]。IGF-1是一種非選擇性的營(yíng)養(yǎng)因子,在機(jī)體內(nèi)具有促進(jìn)物質(zhì)代謝、細(xì)胞分裂增殖和生長(zhǎng)發(fā)育的作用[10]。體內(nèi)幾乎所有的組織、細(xì)胞均可以分泌IGF-1,中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身也能分泌 IGF-1,IGF-1、IGF-1受體、IGF-1結(jié)合蛋白在大腦、腦干、小腦、海馬、紋狀體和嗅球均有廣泛分布[11]。IGF-1在神經(jīng)系統(tǒng)的生存、增殖、分化、髓鞘的形成和營(yíng)養(yǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)控方面具有重要作用[10,12]。血液中的IGF-1能迅速通過(guò)BBB,移行至腦損傷區(qū)以阻止腦水腫的形成,繼而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[10]。

        缺血缺氧性腦損傷后,IGF-1及其受體表達(dá)增多,以修復(fù)損傷的神經(jīng)元[13]。Harada等[14]和趙仁亮等[15]報(bào)道,血漿IGF-1水平變化在帕金森病及伴發(fā)癡呆患者的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮一定作用。血漿IGF-1水平越低,患者的認(rèn)知損害程度越重,神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持的缺乏可能是帕金森病患者腦部多巴胺能和膽堿能神經(jīng)元變性的原因之一,因此IGF-1還在改善認(rèn)知功能方面具有重要作用。正常情況下,生長(zhǎng)激素(GH)通過(guò)肝細(xì)胞上的GH受體加速肝細(xì)胞IGF-1基因的表達(dá),促進(jìn)IGF-1的合成和分泌。有報(bào)道顯示,腦損害能導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)的明顯異常,腦外傷后人體對(duì)GH的需求量明顯增多,器官組織內(nèi)的GH分布改變和代謝清除率提高,均能改變血液中IGF-1水平[16]。有作者認(rèn)為可能與下丘腦-垂體-腺軸的損害或功能失常導(dǎo)致GH水平降低有關(guān)。盧秀芳等[6]和顧欣等[7]報(bào)道,DEACMP患者急性期血清皮質(zhì)醇水平較ACMP組和正常對(duì)照組明顯增高,促腎上腺皮質(zhì)激素水平較ACMP組明顯增高,促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平較正常對(duì)照組明顯增高,具有一定的特征性;并且DEACMP患者恢復(fù)期血清皮質(zhì)醇及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平較急性期明顯降低。說(shuō)明DEACMP的發(fā)生機(jī)制與神經(jīng)內(nèi)分泌有關(guān),激素參與該病的病理生理學(xué)過(guò)程。

        本研究發(fā)現(xiàn),DEACMP患者急性期血清IGF-1水平較正常對(duì)照組明顯降低,恢復(fù)期血清IGF-1水平明顯高于急性期,提示IGF-1參與DEACMP腦損傷的病理生理過(guò)程。作者分析出現(xiàn)此結(jié)果有以下幾種可能:(1)DEACMP患者急性期存在下丘腦-垂體-腺軸功能紊亂,使GH分泌降低,導(dǎo)致血中IGF-1水平降低;(2)腦組織發(fā)生損傷,BBB通透性增加,IGF-1在人體內(nèi)再分布,血液循環(huán)中的IGF-1可透過(guò)BBB移至腦內(nèi),對(duì)受損傷的神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用。本研究還發(fā)現(xiàn),DEACMP患者急性期和恢復(fù)期血清IGF-1水平與ADL評(píng)分間存在負(fù)相關(guān),提示血清IGF-1水平可作為臨床轉(zhuǎn)歸、療效判定的指標(biāo)之一。有關(guān)IGF-1的神經(jīng)保護(hù)作用目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。隨著臨床試驗(yàn)的開(kāi)展,推測(cè)IGF-1有可能作為腦保護(hù)劑用于缺血缺氧性疾病的治療。

        IGF-1是一種與胰島素類(lèi)似的生長(zhǎng)因子,作為一種多功能的營(yíng)養(yǎng)因子,可能對(duì)多種凋亡誘導(dǎo)因子作用的細(xì)胞具有保護(hù)作用。國(guó)內(nèi)外學(xué)者在研究IGF-1對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)處理的大鼠心肌細(xì)胞存活率的影響時(shí)發(fā)現(xiàn),IGF-1 對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用,其保護(hù)機(jī)制多與Akt/mTOR和PI3K-AKT等通路有關(guān)[17-19]。因IGF-1可能具有抑制缺血缺氧性腦損傷后引起的細(xì)胞凋亡、促進(jìn)海馬的神經(jīng)細(xì)胞和血管再生等作用,所以在DEACMP的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。由于腦脊液檢查屬于有創(chuàng)檢查,不易被患者接受,故本研究?jī)H做了血清IGF-1水平測(cè)定,但I(xiàn)GF-1在 DEACMP中的確切發(fā)病機(jī)制和DEACMP發(fā)病后腦細(xì)胞IGF-1表達(dá)水平的變化、怎樣增加內(nèi)源性 IGF-1的表達(dá)和提高外源性IGF-1的利用率等多種問(wèn)題,目前仍不清楚。進(jìn)一步探討IGF-1在 DEACMP發(fā)病機(jī)制中所起的作用,將可能為DEACMP的預(yù)防和治療呈現(xiàn)更為廣闊的前景。

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