田力，樊曉寒，朱俊，梁巖，李建東，楊艷敏

A型急性主動脈夾層患者血漿D二聚體濃度和住院死亡的關(guān)系*

田力，樊曉寒，朱俊，梁巖，李建東，楊艷敏

目的：探討血漿D二聚體濃度對A型急性主動脈夾層住院死亡的預(yù)測價值。

A 型急性主動脈夾層；D 二聚體；死亡

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:450.)

急性主動脈夾層是心血管科危重癥，近年來隨著影像技術(shù)的提高，急性主動脈夾層的檢出率逐漸增 加[1]。A 型 急性主動脈 夾層的住院死亡率高于 B型急性主動脈夾層[2，3]。識別 A 型急性主動脈夾層住院死亡的預(yù)測因素有利于臨床醫(yī)師對急性主動脈夾層患者危險分層，從而降低住院死亡率。先前研究發(fā)現(xiàn)高齡（年齡大于 70 歲）、突發(fā)胸痛、低血壓、腎功能衰竭、無脈和異常心電圖等可能與住院死亡增加有關(guān)[4]。D 二聚體濃度是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，許多研究發(fā)現(xiàn)血漿中D二聚體濃度在急性主動脈夾層患者升高[5，6]。但 D 二聚體濃度是否對急性主動脈夾層住院死亡有預(yù)測價值并不明確。本研究旨在探討血漿D二聚體濃度對A型急性主動脈夾層住院死亡的預(yù)測價值。

1 資料與方法

本研究設(shè)計為前瞻性觀察性研究，從 2012-02到 2013-01 期間，連續(xù)因胸痛在我院就診且確診為急性主動脈夾層的患者納入本項研究。急性主動脈夾層的診斷進一步由多層主動脈計算機斷層攝影術(shù)（CT）血管成形確診。入選 133 例 A 型急性主動脈夾層患者，男 96 例，平均年齡（52.0 ± 10.7）歲。排除標準：B型主動脈夾層和有明確病因的主動脈夾層，如馬凡綜合癥、Loeys-Dietz 綜合癥等和復(fù)發(fā)性主動脈夾層。

基線資料：入院后即刻對疑診為急性主動脈夾層的患者行常規(guī)實驗室、X線胸片、心臟彩色超聲心動圖和心電圖檢查。有急診手術(shù)指征者施行急診手術(shù)。為識別住院死亡的預(yù)測因素，收集患者的基線臨床資料包括年齡、性別、急性主動脈夾層類型、是否有壁內(nèi)血腫、疼痛至入院時間、吸煙飲酒史；相關(guān)病史包括高血壓病、冠心病、糖尿病、卒中和高脂血癥史；體格檢查和實驗室檢查包括血小板計數(shù)、C-反應(yīng)蛋白、血漿D二聚體濃度，同時記錄影像檢查及入院治療措施。

血漿 D 二 聚體濃 度的檢 測：由 stago-evolution全自動血凝分析儀及其配套的D二聚體檢測試劑（法國 STAGO 公司生產(chǎn) ）檢測，有效檢測區(qū)間為0.22～20 μg/ml。

分組：根據(jù)血漿D二聚體濃度不同將患者分為：D 二聚體濃度≥ 20 μg/ml組（n=36）, D 二聚體濃度＜20 μg/ml組（n=97）。根據(jù)患者住院期間是否發(fā)生死亡事件分為：死亡組（n=19），住院期間未發(fā)生死亡的為存活組 (n=114)。

隨訪：患者住院期間，每天對病情變化及主要終點事件進行隨訪。主要終點事件是住院死亡。死亡原因包括：主動脈破裂、圍術(shù)期死亡、主動脈夾層相關(guān)的器官缺血如急性腎功能衰竭、內(nèi)臟或肢體缺血、腦缺血和多臟器衰竭。

統(tǒng)計方法：所有資料用 SPSS 19.0 進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標準差表示。非正態(tài)連續(xù)變量以中位數(shù)表示。分類變量以百分比表示。根據(jù)變量類型，院內(nèi)死亡和院內(nèi)存活組基線臨床資料的比較分別應(yīng)用獨立樣本T檢驗、秩和檢驗或卡方檢驗。同時D二聚體濃度進一步以不同分組分類變量進行統(tǒng)計分析。應(yīng)用 Kaplan-Meier 法構(gòu)建生存曲線。應(yīng)用單因素和多因素 COX 比例風(fēng)險模型識別住院死亡的預(yù)測因素。 構(gòu)建兩個多元回歸模型。模型1包括有顯著性差異的基線變量：年齡、收縮壓、入院血小板計數(shù)、疼痛至入院時間?？紤]到手術(shù)干預(yù)是影響住院死亡的影響因素，模型2包括模型1的基線變量和手術(shù)治療。應(yīng)用前向逐步回歸法，入選變量。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

133 例患者的基線資料：133 例 A 型急性主動脈夾層住院患者中，實施手術(shù)治療的患者 78例（58.6%），未實施手術(shù)治療 55 例（41.2%）。存活組114 例（85.7%）患者被均診斷為 Debakey I 型急性主動脈夾層，平均住院時間為（12±10）天。死亡組患者 19 例（14.3%）：其中 6 例（4.7%）患者死于急性主動脈夾層相關(guān)的器官低灌注（包括急性腎功能衰竭、內(nèi)臟或肢體缺血、腦供血不全、多臟器功能衰竭）；1 例（0.8%）于麻醉過程中死亡； 1 例（0.8%）死于心律失常；11 例（8.7%）患者死于心臟破裂（其中 1 例主動脈破裂入縱膈，其余患者破入心包腔）。

存活組與死亡組的比較：死亡組與存活組比較，疼痛至入院時間較短，收縮壓和入院血小板計數(shù)較低，手術(shù)患者的比例低，血漿D二聚體濃度的均值較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05～0.01）。兩組間主動脈直徑及其他變量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。表1

表1 存活組和死亡組的比較（±s）

不同 D 二聚體濃度分組間生存曲線的比較： D二聚體濃度≥ 20 μg/ml組死亡率（32.3 %） 較 D 二聚體濃度 ＜ 20 μg/ml組（7.5%）較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (log rank, P＜0.001)。圖1

圖1 不同 D 二聚體濃度分組患者的生存曲線

單因素 Cox 比例風(fēng)險模型分析 A 型急性主動脈夾層患者發(fā)生住院死亡的預(yù)測因素：單因素分析顯示，當血漿D二聚體濃度以連續(xù)變量納入回歸模型時，血漿D二聚體濃度（連續(xù)變量）與住院死亡相關(guān) HR:1.086; 95%CI（1.019～1.157）。 將 血漿 D 二 聚體濃度四分位數(shù)分組納入回歸模型，以血漿D二聚體濃度 0 ～3.3 μg/ml為參照，D 二聚體濃度 3.3 ～7.3 μg/ml組 和 7.3 ～19.9 μg/ml者與住院 死亡 不相 關(guān)，而血漿 D 二聚體濃度≥ 20 μg/ml者與住院死亡相關(guān)，發(fā)生住院死亡的風(fēng)險為 HR：5.51。以血漿 D 二聚體濃度＜ 20 μg/ml組為參照，血漿 D 二聚體濃度≥ 20 μg/ml組與住院死亡相關(guān)，發(fā)生住院死亡的風(fēng)險為HR：4.845。表2

表2 單因素 COX 比例風(fēng)險模型分析住院死亡的預(yù)測因素

多因素 COX 比例風(fēng)險模型分析A 型急性主動脈夾層患者發(fā)生住院死亡的預(yù)測因素：在模型1中，與發(fā)生住院死亡相關(guān)的變量包括： 收縮壓（每增加 1 mmHg）的 HR: 0.973（95 % CI 0.957～0.989）,入院血小板計數(shù)的 HR：0.986（95% CI 0.975～0.998）， 血漿D 二聚體濃度組 ≥ 20 μg/ml組 的 HR: 3.399（95% CI 1.252～9.229）。但在模型 2 中，血漿 D 二聚體濃度組≥ 20 μg/ml組 的 HR：1.185（95% CI 0.354 ～3.968），不再和住院死亡相關(guān) , 而入院血小板計數(shù)的 HR：0.987（95%CI 0.977～0.998）和手術(shù)干預(yù)的 HR : 0.061（95%CI 0.013～0.279），收縮壓（每增加 1 mmHg）的 HR: 0.974（95% CI：0.957～0.992）均與住院死亡相關(guān)，是 A 型急性主動脈夾層患者發(fā)生住院死亡的獨立預(yù)測因素。表3

表3 多因素 COX 比例風(fēng)險模型分析住院死亡的預(yù)測因素

3 討論

盡管急性主動脈夾層的診治發(fā)展迅速，但住院死亡的發(fā)生率仍很高。入院時血漿D二聚體濃度對急性主動脈夾層有輔助診斷價值，但它和A型急性主動脈夾層患者發(fā)生住院死亡的關(guān)系并不明確。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)升高的血漿D二聚體濃度和A型急性主動脈夾層患者住院死亡的發(fā)生相關(guān)。但當患者施行外科手術(shù)干預(yù)時，這種相關(guān)性消失了。此外 COX 多因素回歸分析顯示入院血小板計數(shù)和 A型急性主動脈夾層患者發(fā)生住院死亡相關(guān)。

急性主動脈夾層的死亡率歷來較高。1958 年的一項研究顯示急性主動脈夾層患者癥狀發(fā)生48小時內(nèi) 的死亡率為 37%， 兩周內(nèi)的死亡 率為 74%[7]。癥狀發(fā)生 48小時內(nèi)未施行手術(shù)修補的急性主動脈夾層，死亡率每小時增加 1%～2%。未行手術(shù)的 A 型急性主動脈夾層患者，急性主動脈夾層國際注冊研究（IRAD） 報道在發(fā)病 48 小時死亡率大概是 30%，兩周時為 50%。新近的急性主動脈夾層國際注冊研究資料顯示A型急性主動脈夾層患者保守治療的死亡 率為 59%[8]。急 性主動脈夾層國 際注冊研究，全部施行和未施行手術(shù)治療的A型急性主動脈夾層患者 住院死 亡 率 為 30% 左 右[2]。 我們 的 研 究 入 選 了手術(shù)和未手術(shù)的全部A型急性主動脈夾層患者，住院死亡率為 14.3%，低于先前的研究。我們較低的死亡率可能歸結(jié)于及時準確的診斷，外科手術(shù)技術(shù)的提高，另外我們并沒有統(tǒng)一的出院標準導(dǎo)致一些患者失訪，可能會低估死亡率。有研究顯示在經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心急性主動脈夾層的住院死亡率為3%～10%[9]。

急性主動脈夾層患者，血漿D二聚體濃度可受解 剖 范圍 和主 動 脈夾 層分 型 的影 響[10]。同時 癥狀發(fā)生至就診的時間也可以影響血漿D二聚體的濃 度[11]。 本 研 究 中， 調(diào) 整 了 潛 在 的 影 響 變 量 后，血漿D二聚體濃度和A型急性主動脈夾層住院死亡相關(guān)。從生存曲線也可以看出血漿D二聚體濃度≥ 20μg/ml組面臨更高的死亡風(fēng)險。同樣，Ohlmann等[12]發(fā)現(xiàn) 血 漿 D 二 聚 體 濃度 ＞5.2 μg/ml 增 加 住 院死亡率 (OR=3.76, P=0.03)。 Weber 等[13]也建議血漿D二聚體濃度作為A型急性主動脈夾層的獨立預(yù)測因子 (OR=1.33)。 但手術(shù)干預(yù)是降低住院死亡和改善長期預(yù)后的主要措施。手術(shù)修補能大大降低A型急性主動脈夾層的早期死亡率到 23%[14]。同樣，我們的研究顯示手術(shù)修補是減低住院死亡率的獨立因素。多元回歸顯示，調(diào)整了手術(shù)干預(yù)后，血漿D二聚體濃度不再和住院死亡相關(guān)。所以，對于未實行手術(shù)治療的A型急性主動脈夾層患者，增高的血漿D二聚體濃度提示增加的住院死亡風(fēng)險。施行手術(shù)治療后，這種預(yù)測價值消失了。但我們不能僅憑血漿D二聚體濃度的高低來推測患者的住院死亡風(fēng)險。因為有研究顯示在 8%～18% 的急性主動脈夾層患者血漿 D 二聚體濃度并不升高[15]。

此外，入院血小板計數(shù)在死亡組和存活組間存在顯著性差異。調(diào)整手術(shù)干預(yù)后，入院血小板計數(shù)仍是住院死亡的獨立預(yù)測因素。急性主動脈夾層假腔的存在可激活凝血瀑布。血小板參與凝血過程。有研究顯示，在主動脈夾層急性期因假腔內(nèi)血栓形成，存在消耗性凝血障礙[16]。與慢性期相比，A 型主動脈夾層急性期存在血小板計數(shù)減少和聚集功能的下降[17]。入院血小板計數(shù)可能更能反映主動脈夾層急性期的凝血功能紊亂及主動脈夾層相關(guān)的并發(fā)癥，從而預(yù)測住院死亡的發(fā)生。

我們的研究是單中心研究。因隨訪時間短，僅分析了住院死亡率。一些患者的快速離院可能會導(dǎo)致低估死亡率,但卻反映了我國主動脈夾層的治療現(xiàn)狀。

總之，本研究結(jié)果提示進行外科手術(shù)干預(yù)前，入院時較高的血漿D二聚體濃度可能預(yù)測A型急性主動脈夾層患者住院死亡的發(fā)生。入院血小板計數(shù)也可以作為判斷發(fā)生住院死亡風(fēng)險的參考指標。

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Relationship Between Level of Plasma D-Dimer and In-Hospital Mortality in Patients With Type A Acute Aortic Dissection

TIAN Li, FAN Xiao-hand, ZHU Jun, LIANG Yan, LI Jian-dong, YANG Yan-min. State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China
CO-Corresponding Authors: YANG Yan-min, Email: yymwin@gmail.com and FAN Xiao-han, Email: ehan4348ff@gmail.com

Objective: To investigate the predictive value of level of plasma D-dimer for in-hospital mortality in patients with type A acute aortic dissection (AAD).Methods: We prospectively observed 133 consecutive suspected patients admitted in emergency department of our hospital from February 2012 to January 2013, and all of them with CTA diagnosed AAD. The patients at the mean age of (52.0±10.7) years with the in-hospital time of (12±10) days including 96-male gender. They were divided into 2-set of groups. ① In-hospital mortality group, n=19 and Survival group, n=114. ② D-dimer≥ 20 μg/ml group, n=36 and D-dimer＜ 20 μg/ml group, n=97. Plasma D-dimer level was measured at the admission in all patients, and the predictive value of D-dimer for in-hospital mortality was determined by uni- and multivariate Cox regression analysis.Results: The total in-hospital mortality was 14.3% (19/133). Compared with Survival group, the In-hospital mortalitygroup presented higher D-dimer level, P＜0.05～0.01. D-dimer ≥ 20μg/ml group had higher mortality than that in D-dimer＜20 μg/ml group, P＜0.001. The univariate Cox regression analysis indicated that plasma D-dimer≥ 20 μg/ml had higher risk of in-hospital death (HR 4.845, 95%CI 1.840-12.76, P=0.001). With adjusted age, systolic blood pressure, platelet counts at admission and the intervals from pain to admission, the D-dimer ≥ 20 μg/ml was the independent predictor for inhospital mortality (HR 3.399, 95%CI 1.252-9.229, P=0.016). When surgery is added to multivariate Cox regression analysis, D-dimer ≥ 20 μg/ml is no longer related to in-hospital mortality (HR 1.185, 95%CI 0.354-3.968, P=0.783), while platelet counts at admission is related to in-hospital mortality (HR 0.987; 95%CI 0.977-0.998; P=0.021).Conclusion: Before surgical intervention, higher D-dimer level at admission increased the risk of in-hospital mortality in patients with type A AAD, and platelet counts at admission could be considered as a reference index.

Type A acute aortic dissection; D-Dimer; Mortality

2013-05-22）

（助理編輯：曹洪紅）

國家自然科學(xué)基金資助項目（編號：81170286）

100037 北京市 , 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心血管疾病國家重點實驗室

急重癥搶救中心

田力 博士研究生 主要從事心血管急重癥的診治 Email: tian_li315@sina.com 通訊作者：楊艷敏 Email: yymwin@gmail.com；共同通訊作者：樊曉寒 Email: ehan4348ff@gmail.com

R541

A

1000-3614（2013）06-0450-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.013

方法：本研究為前瞻性觀察性研究，入選 2012-02 到 2013-01 期間連續(xù)入選我院急診，且由計算機斷層攝影術(shù)血管成像確診為 A 型急性主動脈夾層的患者 133 例，男 96 例，平均年齡（52.0±10.7）歲，平均住院日為（12±10）天，同時檢測入院時血漿 D 二聚體濃度。依據(jù)住院期間是否發(fā)生死亡事件將患者分為死亡組（n=19）和存活組 (n=114)，依據(jù)血漿 D 二聚體濃度將患者分為 D 二聚體≥ 20 μg/ml組（n=36）, D 二聚體 ＜20 μg/ml組（n= 97）。血漿 D 二聚體濃度對住院死亡的預(yù)測價值通過單因素和多因素 Cox比例風(fēng)險模型分析確定。

結(jié)果： 133 例 A 型急性主動脈夾層患者住院期間死亡 19 例，死亡率為 14.3%。死亡組與存活組比較， D 二聚體濃度的均值較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05～0.01）。D 二聚體濃度≥ 20 μg/ml 組的住院死亡率明顯高于 D 二聚體濃度 ＜20 μg/ml組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（log rank P＜0.001)。單因素 Cox 回歸分析顯示 D 二聚體濃度≥ 20 μg/ml增加住院死亡風(fēng)險（HR：4.845; 95% CI, 1.840～12.76; P=0.001 ）。調(diào)整年齡、收縮壓、入院血小板計數(shù)和疼痛至入院時間后，血漿 D 二聚體≥ 20 μg/ml是住院死亡的獨立預(yù)測因素 (HR, 3.399; 95% CI, 1.252～9.229; P=0.016)。當把手術(shù)干預(yù)進入回歸模型時， D 二聚體濃度≥ 20 μg/ml不再與住院死亡相關(guān)（HR：1.185，95%CI, ,0.354～3.968; P=0.783），而入院血小板計數(shù)仍和住院死亡相關(guān)（HR： 0.987; 95% CI, 0.977～0.998; P=0.021)。

結(jié)論：對于A型急性主動脈夾層患者，手術(shù)干預(yù)治療前較高的入院D二聚體濃度和住院死亡風(fēng)險增加相關(guān)。入院血小板計數(shù)也可以作為評估發(fā)生住院死亡風(fēng)險的參考指標。