孫路路，呂蓉，韋丙奇，周瓊，季詩明，梁濤

N末端B型利鈉肽原與大內(nèi)皮素-1對伴或不伴肺動脈高壓心力衰竭的判斷價值

孫路路*，呂蓉，韋丙奇，周瓊，季詩明，梁濤

目的： 探討 N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）與大內(nèi)皮素 -1（Big ET-1）對伴或不伴肺動脈高壓（PH）心力衰竭的判斷價值。

心力衰竭；肺動脈高壓；N 末端 B 型利鈉肽原；大內(nèi)皮素 -1

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:438.)

肺動脈高壓（PH）作為一組復(fù)雜的癥狀群，是多種病理過程的最終結(jié)果，表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓 ＞25 mmHg；PH 是左心相關(guān)心力衰竭的常見合并癥，在左心室收縮功能不全心力衰竭患者中比例超過 60%，左心室舒張功能不全心力衰竭患者中超過80%，二尖瓣換瓣術(shù)前心力衰竭患者中占 70%，而且PH 的存在與心力衰竭的預(yù)后密切相關(guān)[1]。目前導(dǎo)致心力衰竭的病因主要是冠心病、瓣膜病和心肌病，其中大部分心力衰竭伴發(fā)的 PH 屬于左心疾病相關(guān)性 PH。臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)伴PH的心力衰竭，同時會伴有一些主要標(biāo)志物的升高，如 N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）與大內(nèi)皮素 -1（Big ET-1），而這兩種標(biāo)志物分別是由心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，其作為相關(guān)性較好的標(biāo)志物在臨床中被廣泛的使用。研究表明，NT-proBNP 和 Big ET-1 分別對心力衰竭和 PH 具有很好的判斷價值[2-6]；然而 NT-proBNP 與 Big ET-1 對伴或不伴 PH 心力衰竭的判斷價值尚不十分清楚，而且NT-proBNP 聯(lián)合 Big ET-1 對伴或不伴 PH 心力衰竭的判斷價值也缺乏初步的探討[7-10]。所以，本文就 NT-proBNP聯(lián)合 Big ET-1 對伴或不伴 PH 心力衰竭的判斷價值進(jìn)行探討，以期為臨床評估提供更好的指導(dǎo)。

1 對象與方法

研究對象：2008-12 至 2010-02 期間，選取我院心力衰竭監(jiān)護(hù)病房的 108 例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①臨床診斷為冠心病、瓣膜病和心肌病的伴或不伴 PH 的心力衰竭患者。②年齡≥ 18 周歲。③紐約心功能分級（NYHA）Ⅱ～Ⅳ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在惡性腫瘤、腎功能衰竭等嚴(yán)重合并癥的患者。

資料收集方法：本研究為前瞻性研究；在患者入院三天內(nèi)收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)及臨床資料，包括年齡、性別、NYHA 心功能分級、病因種類、伴或不伴 PH、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）以及 NT-proBNP 和 Big ET-1 等生化指標(biāo)，其中 NT-proBNP、Big ET-1 檢測采用奧地利 Biomedica 公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫法（ELISA）試劑盒測定，于患者住院次日清晨，空腹抽取肘靜脈血置于含有 EDTA-Na2抗凝管中，2 h 內(nèi)離心（3 000 r/min）10 min分離血漿，立即檢測 NT-proBNP 和 Big ET-1。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用 EpiData3.1 建立數(shù)據(jù)庫，運用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析；對患者的性別、NYHA心功能、病因等計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比進(jìn)行描述；對患者的年齡、 NT-proBNP、Big ET-1 等計量資料采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述；對非正態(tài)的 NT-proBNP 與Big ET-1 指標(biāo)經(jīng) Lg 轉(zhuǎn)換成正態(tài)后做 Pearson 相關(guān)性分析；Lg（NT-proBNP）與 Lg（Big ET-1）指標(biāo)在心力衰竭伴 PH 與不伴 PH 患者間的比較采用兩獨立樣本的t 檢驗，NT-proBNP 與 Big ET-1 指標(biāo)對心力衰竭伴或不伴 PH 的判斷做 ROC 曲線分析；NT-proBNP聯(lián)合 Big ET-1 對伴或不伴 PH 心力衰竭及其嚴(yán)重性的判斷采用卡方檢驗。

2 結(jié)果

患者一般資料： 本研究共調(diào)查隨訪 108 例患者，平均年齡（54.88±14.85）歲；男性 84 例，占 77.8%，女 24 例， 占 22.2%；冠 心 病 49 例， 占 45.4%， 瓣膜病 6 例，占 5.6%，心肌病 53 例，占 49.0%；NYHA心功能Ⅱ級 16 例，占 14.8%，NYHA 心功能Ⅲ級 53例，占 49.1%，NYHA 心功能Ⅳ級 39 例，占 36.1%；伴 PH 心力衰竭 30 例，占 27.8%；LVEF＜40% 為 57 例，占 52.8%；平均體重指數(shù)（BMI）、LVEF、 血紅蛋白濃度、血鈉、NTpro-BNP、Big ET-1 分別為（23.96±4.12）kg/m2、（39.03±13.94）%、（137.76±21.95）g/L、（138.66±3.66）mmol/l、（2862.79±2587.92）pg/ml、（1.30±0.77 ）fmol/ml。

NT-proBNP 與 Big ET-1 之間的相關(guān)性：本研究顯示，Lg NT-proBNP 與 Lg Big ET-1 pearson 相關(guān)性分析存在顯著正相關(guān)性（r=0.522， P=0.000），即 NT-proBNP水平越高，Big ET-1 水平也越高。其散點圖見圖1。

NT-proBNP 與 Big ET-1 在 伴 或 不 伴 PH 心 力衰竭間的比較：研究結(jié)果顯示，Lg（NT-proBNP）在伴或不伴PH心力衰竭患者中的均值和標(biāo)準(zhǔn)差分別為（3.50±0.36） pg/ml和（3.18±0.43） pg/ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.595， P＜0.001）；Lg（Big ET-1）在伴或不伴PH心力衰竭患者中的均值和標(biāo)準(zhǔn)差分別為（0.11±0.20 ）fmol/ml和（0.04±0.21） fmol/ml，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.708，P=0.091）。

圖1 N 末端 B 型利鈉肽原與大內(nèi)皮素 -1 相關(guān)性散點圖

NT-proBNP 與 Big ET-1 的 ROC 曲 線 比 較：本研 究 顯 示，NT-proBNP 與 Big ET-1 的 ROC 曲 線 下面 積 分 別 為 0.733 和 0.672。 由 表1 可 以 判 定， NT-proBNP 對判斷伴 PH 心力衰竭切點取 Lg（NT-proBNP）=3.388（即 NT-proBNP=2446.25 pg/ml）具 有較 好的敏感度和特異度和準(zhǔn)確度，其敏感度為 68.4%，特異度為 72.9%，準(zhǔn)確度為 70.6%；Big ET-1 對判斷伴PH 的 心力 衰 竭 切 點取 Lg（Big ET-1）=0.106（即Big ET-1=1.28 fmol/ml）， 其 敏 感 度 為 69.0%， 特 異度為 69.3%，準(zhǔn)確度為 69.1%。

表1 NT-proBNP 與 Big ET-1 對判斷伴或不伴 PH心力衰竭切點資料（%）

NT-proBNP 聯(lián) 合 Big ET-1 對 伴 或 不 伴 PH心 力衰竭 及疾 病嚴(yán) 重性 的判 斷價 值：取 NT-proBNP ≥ 2446.25 pg/ml且 Big ET-1 ≥ 1.28 fmol/ml作為判斷伴或不伴PH心力衰竭及其嚴(yán)重性的界點；結(jié)果顯示，NT-proBNP 聯(lián)合 Big ET-1 水平對伴或不伴 PH 的心力衰竭有很好的判斷價值（χ2=11.194，P=0.001）， 但 對 疾 病 嚴(yán) 重 性（NYHA 心 功 能 分級、LVEF）的判斷方面并未發(fā)現(xiàn)顯著性判斷價值（χ2=3.755， P=0.153; χ2=1.725， P=0.189），見表2。

表2 NT-proBNP 聯(lián)合 Big ET-1 對伴或不伴 PH 心力衰竭及其嚴(yán)重性的判斷價值（例）

3 討論

NT-proBNP 與 Big ET-1 相 關(guān) 性 較 好， 且 其水平在伴PH心力衰竭患者中均有升高：本研究顯示，NT-proBNP 與 Big ET-1 之間存在較好的正相關(guān)性（r=0.522， P＜0.001），這與既往研究的相關(guān)系數(shù)（0.315～0.752）基 本一致，說明 NT-proBNP 與Big ET-1 在心力衰竭發(fā)生后均會發(fā)生一致性的改變[8，9，11]。本研究數(shù)據(jù)也表明，伴 PH 心力衰竭患者的 NT-proBNP 與 Big ET-1 水平分別高于不伴 PH 患者，這與張麗等[11]研究結(jié)果一致，說明 PH 存在時心臟和肺大血管的代償可能會增加 NT-proBNP 與Big ET-1 的分泌。進(jìn)一步比較顯示，NT-proBNP 在伴 PH 患者與不伴 PH 患者間比較存在差異（t=3.595，P=0.000），Big ET-1 在伴 PH 與不伴 PH 患者間比較未發(fā)現(xiàn)顯著差異（t=1.708，P=0.091），而張麗等[11]對 NYHA Ⅲ～Ⅳ級心力衰竭患者的研究存在差異，即 NT-proBNP 和 Big ET-1 在伴 PH 與不伴 PH 患者間均存在顯著差異，這可能與本研究納入心力衰竭的病情（NYHAⅡ～Ⅳ）及病因（僅包括冠心病、瓣膜病和心肌?。┡c張麗等研究不同有關(guān)，導(dǎo)致本研究Big ET-1 組間比較未發(fā)現(xiàn)顯著差異。但本研究提示，在伴 PH 心力衰竭患者中，其 NT-proBNP 的水平會顯著增高，其對伴PH心力衰竭的判斷閾值也應(yīng)適當(dāng)提高；Big ET-1 水平雖然也顯示升高，但其對伴 PH心力衰竭的判斷閾值是否提高還有待更多數(shù)據(jù)支持。

NT-proBNP 聯(lián)合 Big ET-1 對伴 PH 心力衰竭有一定判斷價值，但對疾病嚴(yán)重性判斷還有待深入探討：本研究顯示，NT-proBNP 的 ROC 曲線下面積大于 Big ET-1，分別為 0.737 和 0.672，NT-proBNP 對判斷伴 PH 心力衰竭的敏感度為 68.4%，特異度為72.9%， 準(zhǔn) 確 度 為 70.6%， Big ET-1 對 判 斷 伴 PH 心力衰竭的敏感度為 69.0%，特異度為 69.3%，準(zhǔn)確度為 69.1% ，NT-proBNP 對伴或不伴 PH 的判斷價值稍高于 Big ET-1。結(jié)果顯示，Big ET-1 對判斷伴 PH 心力衰竭的切點為 1.28 fmol/ml，這與張麗等[11]報道的 4.09 fmol/ml相差較大；這一方面與本研究納入對象的心力衰竭或 PH 嚴(yán)重性及導(dǎo)致 PH 的病因與張麗等研究不同所致，即心力衰竭越重、肺動脈壓越高，Big ET-1 水平會升高，而左心疾病導(dǎo)致的 PH，Big ET-1 水平反而升高不明顯[8，11，12]；另一方面，健康人群超過 50%的ET-l通過肺部代謝，導(dǎo)致 PH 病因的不同，對肺的損傷不同，也可能影響到 Big ET-1 的水平也有可能受到影響[7]。本研究顯示，NT-proBNP 對判斷伴 PH的心力衰竭切點為 2446.25 pg/ml，遠(yuǎn)高于既往研究報道的 NT-proBNP 對不同狀況心力衰竭的判斷切點[13]，這一方面與心力衰竭嚴(yán)重性有關(guān)，即心力衰竭越重，NT-proBNP 水平越高[14]，而伴有 PH 的心力衰竭患者，尤其是本研究中納入的大部分伴PH心力衰竭患者可能是左心導(dǎo)致的，心力衰竭病程相對較長較重，會導(dǎo)致 NT-proBNP 水平升高更明顯[11]。另一方面，不同年齡、合并癥的存在 NT-proBNP 的水平也會不同。另外，NT-proBNP 與 Big ET-1 也是存在相互作用的一對介質(zhì)，NT-proBNP 增高可能會對 Big ET-1 產(chǎn)生負(fù)反饋，即心力衰竭患者中 NT-proBNP 的增高會反饋性降低 Big ET-1[8]。

進(jìn)一步研究顯示，NT-proBNP ≥ 2446.25 pg/ml聯(lián) 合 Big ET-1 ≥ 1.28 fmol/ml對 區(qū)別伴 或 不 伴 PH心力衰竭有顯著的判斷價值（χ2=11.194， P=0.001），但其對心力衰竭嚴(yán)重性（NYHA 心功能分級、LVEF分 組 ） 判 斷 方 面 并 未 發(fā) 現(xiàn) 顯 著 意 義（χ2=3.755，P=0.153; χ2=1.725， P=0.189）；這可能與本研究納入的大多是左心疾病（即本研究為冠心病、心肌病和瓣膜病）導(dǎo)致的繼發(fā)性 PH 有關(guān)，雖然研究表明，BNP可作為判斷心力衰竭疾病嚴(yán)重性和預(yù)后的獨立預(yù)測因子[15]，但左心疾病導(dǎo)致的 PH 心力衰竭患者，Big ET-1 水平可能是不升高的，對這類患者應(yīng)用內(nèi)皮素拮抗劑是無效的，甚至是有害的[12]，這時 Big ET-1的水平則會降低組間比較差異性；另外，對 NT-proBNP 檢測試劑、使用單位等的不同，不同研究在NT-proBNP 水平方面也存在標(biāo)準(zhǔn)比較的問題。所以，NT-proBNP 聯(lián)合 Big ET-1 對伴 PH 心力衰竭及疾病嚴(yán)重性的價值方面尚需根據(jù)導(dǎo)致PH的病因進(jìn)行更深入的分層研究。

總之，NT-proBNP 對伴 PH 心力衰竭的判斷價值也稍高于 Big ET-1；NT-proBNP ≥ 2446.25 pg/ml聯(lián)合 Big ET-1 ≥ 1.28 fmol/ml對伴或不伴 PH 心力衰竭有較好的判斷價值，但其對心力衰竭嚴(yán)重性判斷價值方面尚需結(jié)合導(dǎo)致PH的病因進(jìn)行更深入的探討。

NT-proBNP 與 Big ET-1 對 判 斷 伴 PH 心 力 衰竭 均 具 有 一 定 的 價 值；但 相 對 于 Big ET-1，NT-proBNP 對伴 PH 心力衰竭有稍高的判斷價值；NT-proBNP 聯(lián)合 Big ET-1 對伴或不伴 PH 心力衰竭有較好的判斷價值，但其心力衰竭嚴(yán)重性判斷價值方面尚需結(jié)合導(dǎo)致PH的病因進(jìn)行更深入的探討。

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Effect of N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide and Big Endothelin-1 on Estimating Heart Failure Patients With or Without Pulmonary Hypertension

SUN Lu-lu**, LV Rong, WEI Bing-qi, ZHOU Qiong, JI Shi-ming, LIANG Tao.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037)，China
Co-Corresponding Authors: LIANG Tao, Email: liangtaoy@126.com and LV rong, Email: lvrong0202@sina.com

Objective: To explore the effect of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and big endothelin-1 (Big ET-1) for estimating heart failure (HF) patients with or without pulmonary hypertension (PH).Methods: A total of 108 HF patients with NYHA grade II-IV treated in our hospital were summarized. The levels of NT-proBNP and Big ET-1 were examined by ELISA, the effect of either value for assessing PH in HF patients was calculated by ROC curve respectively; the effect of combined value of NT-proBNP and Big ET-1 for estimating PH was studied.Results: Pearson analysis showed that NT-proBNP and Big ET-1 were significantly related (r=0.552, P＜0.001). NT-proBNP level was obviously different between HF patients with and without PH (t=3.595, P＜0.01), while Big ET-1 level was similar between the patients with and without PH (t=1.708, P＞0.05). The area under ROC curve for NT-proBNP and Big ET-1 were 0.733 and 0.672 respectively. Taking NT-proBNP at 2446.25 pg/ml as the cut-off value for PH in HF, the sensitivity was 68.4%, specificity 72.9% and accuracy 70.6%. Taking Big ET-1 at 1.28 fmol/ml as thecut-off value for PH in HF, the sensitivity was 69.0%, specificity 69.3% and accuracy 69.1%. Combining NT-proBNP≥2446.25 pg/ml with Big ET-1≥1.28 fmol/ml, it had the better diagnostic value for PH in HF patients（χ2=11.194, P=0.001）, while had no significant value for assessing the severity of NYHA grade and LVEF (χ2=3.755, P=0.153 andχ2=1.725, P=0.189).Conclusion: Either NT-proBNP or Big ET-1 showed certain effect for estimating the PH in HF patients. Combining both levels may better predict PH, while it had the limitation for estimating the severity of HF.

Heart Failure; Pulmonary Hypertension; N-terminal pro-brain natriuretic peptide; Big endothelin-1

2013-02-26）

（編輯：汪碧蓉）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心力衰竭監(jiān)護(hù)病房（孫路路、呂蓉、韋丙奇、周瓊、季詩明）；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院（梁濤）

孫路路 護(hù)師 碩士 研究方向為心血管病重癥護(hù)理 Email：sunlulusunsun@163.com 通訊作者：梁濤 Email：liangtaoy@126.com呂蓉為共同通訊作者 Email：lvrong0202@sina.com*現(xiàn)工作于清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科**Now working at the First Affiliated Hospital of Tsinghua Uniwersity

R54

A

1000-3614（2013）06-0438-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.010

方法： 選取 2008-12 至 2010-02 期間入住我院心力衰竭監(jiān)護(hù)病房（HFCU）的 108 例紐約心功能分級（NYHA）Ⅱ ～ Ⅳ級的心力衰竭患者為研究對象，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定其血 NT-proBNP 與 Big ET-1 的水平，將獲得的數(shù)據(jù)經(jīng) Lg 轉(zhuǎn)換成正態(tài)后，運用 ROC 曲線比較其對伴 PH 心力衰竭的判斷價值，并根據(jù) ROC 曲線結(jié)果評估 NT-proBNP 聯(lián)合 Big ET-1 對伴或不伴 PH 心力衰竭的判斷價值。

結(jié)果： Lg NT-proBNP 與 LgBig ET-1 pearson 相關(guān)性分析存在顯著正相關(guān)性（r=0.522， P＜0.001）； NT-proBNP 在伴或不伴 PH 心力衰竭患者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.595，P＜0.01）；Big ET-1 在伴或不伴 PH 心力衰竭患者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.708， P＞0.05）； NT-proBNP 與 Big ET-1 的 ROC 曲線下面積分別為 0.733 和 0.672， NT-proBNP 對判斷伴 PH 心力衰竭的切點為 2446.25 pg/ml，其敏感度為 68.4%，特異度為 72.9%，準(zhǔn)確度為 70.6%；Big ET-1 對判斷伴 PH 心力衰竭的切點為 1.28 fmol/ml，其敏感度為 69.0%，特異度為 69.3%，準(zhǔn)確度為 69.1%；NT-proBNP ≥ 2446.25 pg/ml聯(lián)合 Big ET-1 ≥ 1.28 fmol/ml對伴 PH 心力衰竭有較好的判斷價值（χ2=11.194，P=0.001），但對疾病嚴(yán)重性（NYHA 心功能分級、左心室射血分?jǐn)?shù) ）的判斷方面并未發(fā)現(xiàn)顯著性判斷價值（χ2=3.755，P=0.153; χ2=1.725， P=0.189）。

結(jié)論： NT-proBNP 與 Big ET-1 對判斷伴 PH 的心力衰竭均具有一定的價值，相對于 Big ET-1，NT-proBNP 對伴PH 的心力衰竭具有稍高的判斷價值。NT-proBNP 聯(lián)合 Big ET-1 對伴 PH 心力衰竭有較好的判斷價值，但其對心力衰竭嚴(yán)重性的判斷價值有待更深入的探討。